圖片來源@視覺中國
鈦媒體注：本文來源于微信公眾號深藍(lán)觀（ID：mic-sh366），作者 | 韋曉寧，編輯 | 王晨、舊夢，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
很有可能，明年一個(gè)10億美金單品藥物的出現(xiàn)，和一家中國公司有關(guān)。來自腫瘤治療領(lǐng)域最熱門、如今已“卷”起來的CAR-T領(lǐng)域。
2023年7月20日，強(qiáng)生發(fā)布了2023Q2財(cái)報(bào)，與傳奇生物合作的BCMA CAR-T療法西達(dá)基奧倫賽上半年銷售額1.89億美元，高于去年商業(yè)化元年的1.34億美元。這樣的一個(gè)增速也給了市場一個(gè)良好的預(yù)期：預(yù)計(jì)今年銷售5個(gè)億，明年有望破10億，峰值可能達(dá)到50億美元。
這場合作的主角之一，傳奇生物股價(jià)在次日大漲近8%，市值創(chuàng)出新高，達(dá)137億美元（逼近千億人民幣）。
這家由本土CRO公司在2014年孵化的Biotech，它走的每一步都有點(diǎn)“非主流”。
一家在外企員工口中的“本土民營企業(yè)”，其總部所在地南京，與熱鬧的上海、蘇州始終保持著一段距離，也很少看到其研發(fā)團(tuán)隊(duì)露面走穴。一度和當(dāng)年資本熱下的行業(yè)狂歡似乎毫無關(guān)系。
但如今，在醫(yī)藥生物市場下行之際，傳奇的市值逆市邁上一個(gè)新臺階，同時(shí)發(fā)出去了至少3.5億美金的再融資，似乎締造了資本市場的一個(gè)新的“傳奇”。
在幾年前，它還是CAR-T領(lǐng)域沒什么光環(huán)加持的普通公司，遠(yuǎn)不如后來誕生就背靠明星大公司的藥明巨諾、復(fù)星凱特亮眼。傳奇開始走進(jìn)大眾視野時(shí)，是在2017年。
如果沒有那場臨床PI主講人“英文不太好，但數(shù)據(jù)驚艷”的ASCO會議上，在各種會議上淘金的跨國藥企強(qiáng)生、BMS、諾華紛紛注意到傳奇生物的CAR-T數(shù)據(jù)；
如果沒有隨后強(qiáng)生不拘一格、打破內(nèi)部常規(guī)體系的最高級別授權(quán)，以超過其它大藥企的速度，開始調(diào)研傳奇的數(shù)據(jù)真實(shí)性；
如果傳奇像國內(nèi)一些Biotech一樣，一定要主導(dǎo)合作后的臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)和銷售環(huán)節(jié)；
如果，它合作的對象不是深諳FDA上市規(guī)則、全球化商業(yè)能力極其優(yōu)異的強(qiáng)生；
那么，就不會有全球定價(jià)第二高、46.5萬美元一針的CAR-T賣到10億美元級別的故事——而如今國內(nèi)兩家售價(jià)120萬人民幣的CAR-T年銷售剛過億元人民幣。
傳奇的故事國內(nèi)大多數(shù)公司都沒法復(fù)制，我們只能去回溯故事里的傳奇。
一切要從2014年南京的盛夏說起。當(dāng)時(shí)，距離畢井泉那場正式點(diǎn)燃了中國創(chuàng)新藥事業(yè)的改革還有1年時(shí)間，從加拿大歸國的華人免疫科學(xué)家范曉虎，只想回國作細(xì)胞藥物開發(fā)。
生于60年代末的范曉虎，業(yè)內(nèi)人對他的認(rèn)知有以下幾個(gè)標(biāo)簽： “接地氣”、“相當(dāng)自信”、“鋒芒畢露”，活躍在南京與上海醫(yī)藥界的各類論壇和業(yè)界聚會上。
在21世紀(jì)初期，范曉虎就開始對免疫治療產(chǎn)生濃厚的興趣和信心，但全球?qū)W術(shù)界都還對免疫治療的認(rèn)知甚少，財(cái)健道報(bào)道，他也曾被人認(rèn)為“激進(jìn)”和“虛無縹緲”——這在制藥界并不是個(gè)積極的評價(jià)。
彼時(shí)金斯瑞公司在兩年前已從玄武區(qū)的紫金山，搬到30多公里外江寧區(qū)鬧市的雍熙路，雍熙路附近有一條河叫前進(jìn)河。金斯瑞雖然是國內(nèi)最早布局基因合成的公司，但“起了個(gè)大早，集還沒來”，金斯瑞需要一些新的東西來帶著公司“前進(jìn)”。
2014年7月，范曉虎正式加入金斯瑞，成為公司的抗體蛋白工程負(fù)責(zé)人。半年后，傳奇生物成立，金斯瑞給了他們一個(gè)臨時(shí)辦公室，后者在2017年才搬出。范曉虎和金斯瑞董事長章方良同時(shí)作為聯(lián)合創(chuàng)始人，前者是技術(shù)研發(fā)負(fù)責(zé)人。
至于后來公司的管理權(quán)之爭，范曉虎在西達(dá)基奧倫賽FDA獲批的次月就離開了公司、創(chuàng)新業(yè)，又是另一個(gè)故事。今年2月，范曉虎的新公司W(wǎng)ondercel Therapeutics（灣島細(xì)胞）宣布完成近億元天使輪融資。
雖然屬于科學(xué)家、創(chuàng)業(yè)者范曉虎的新征程已經(jīng)開啟，但他似乎從來沒有停下對傳奇的關(guān)注：微信朋友圈里，范曉虎從不遺漏轉(zhuǎn)發(fā)關(guān)于傳奇的新消息，最新一條是《千億傳奇》。
而在當(dāng)年，范曉虎選擇金斯瑞，除了“基因合成”這個(gè)看起來比較前沿的賽道可能發(fā)揮空間更大之外，更大的原因可能和他對南京的熱愛有關(guān)——他從2007年起擔(dān)任江蘇省腫瘤醫(yī)院和江蘇省腫瘤研究所的客座教授。
而另一邊，金斯瑞創(chuàng)始人、湖北人章方良曾是上世紀(jì)80年代的南京大學(xué)化學(xué)碩士，新世紀(jì)初他歸國選擇南京似乎也順理成章。
二人各自從西安、武漢出發(fā)，分別去往日本、加拿大和美國求學(xué)工作，最終在南京匯合。此時(shí)上海張江藥谷發(fā)展已經(jīng)近20年、蘇州BioBay近10年，反觀南京生物醫(yī)藥谷的年齡才剛剛不到三歲——但“小地方”有小地方的好，愿意落戶南京的生物醫(yī)藥人才，反復(fù)橫跳的可能性更小，公司團(tuán)隊(duì)的穩(wěn)定性更好。
2016年，金斯瑞的年收入剛超過1億美元。當(dāng)時(shí)的傳奇生物從一個(gè)10人不到的研發(fā)團(tuán)隊(duì)、庫房改建而來的試驗(yàn)室開始，沒有什么投資，只是金斯瑞提供人力、實(shí)驗(yàn)室，讓范曉虎用這些資源“試水”。
在各類新聞報(bào)道中，選擇細(xì)胞治療是范曉虎和章方良共同的決定。范曉虎曾是腎臟移植臨床醫(yī)生、免疫科學(xué)家，而這份經(jīng)歷似乎是給需要細(xì)胞回輸?shù)腃AR-T產(chǎn)品的開發(fā)量身定制的。
應(yīng)諾醫(yī)藥董事長鄭維義認(rèn)為，在化學(xué)合成曾是主流的國內(nèi)環(huán)境下，有生物學(xué)背景的人才實(shí)屬難得，這會在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證中起重要作用。傳奇最終選擇了BCMA這樣一個(gè)基于B細(xì)胞作用通路治療多發(fā)性骨髓瘤的靶點(diǎn)。
而在此之前，CAR-T已經(jīng)開始嶄露頭角，2011年，賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June 教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表突破性論文，證實(shí)了CD19靶點(diǎn)CAR-T的顯著療效，諾華制藥在次年跟進(jìn)研究。
傳奇的腳步也不慢。
諾華的CAR-T第一次獲批后，傳奇的早期數(shù)據(jù)也跟著出爐。“在35例復(fù)發(fā)或耐藥患者中取得100%總緩解率”的結(jié)果，是業(yè)內(nèi)人認(rèn)為非常漂亮的數(shù)據(jù)。“基礎(chǔ)研究扎實(shí)”，這是北恒生物CMO陳杰對西達(dá)基奧倫賽的療效之所以能更好的解釋，“數(shù)據(jù)非常漂亮，心服口服。”
不過，也是從諾華的第一款細(xì)胞療法獲批之后，全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域也開始迎來了一波新的高潮：除了CGT之外，雙抗、小核酸藥物等新技術(shù)層出不窮，大分子藥物正在巨幅放量，無論是海外還是中國，創(chuàng)新藥都在不斷落地新的成果。
而這種時(shí)候，全求范圍內(nèi)的生物醫(yī)藥公司們，也在尋求合縱連橫，去找一些更高效的新藥開發(fā)方式。出海這個(gè)概念，也慢慢開始走入大家的視野。
一直以來，外資藥企都羨慕的是中國患者多，以及對研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）管理較為靈活。而醫(yī)學(xué)院出來的范曉虎，也很擅長把握這種優(yōu)勢。
在國內(nèi)，范曉虎對母校西安交通大學(xué)附屬醫(yī)院較為熟悉，于2016年在國內(nèi)提前取得了不錯的治療數(shù)據(jù)。而后，范曉虎就開始想把臨床試驗(yàn)做到美國去，中美兩地同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)申請（IND），為產(chǎn)品出海提前做準(zhǔn)備。
2016年，當(dāng)國內(nèi)Biotech還在大造Biopharma之夢時(shí)，在IND階段就選擇啟動海外計(jì)劃，這算得上是一個(gè)超前決定：在美國進(jìn)行臨床試驗(yàn)的成本可以達(dá)到國內(nèi)的十倍，高達(dá)十億美金。而彼時(shí)，既沒有所謂的“內(nèi)卷”推著大家往外跑，也沒有FDA的某個(gè)主任的講座中，給大家信心去大洋彼岸遞新藥申請（NDA）。
財(cái)健道報(bào)道中，為了爭取母公司的支持，范曉虎與一位常駐加拿大的金斯瑞同事在2016年的冬天跑遍了美國新澤西和附近的幾個(gè)州，尋求合適的合同加工外包機(jī)構(gòu)（CMO）。
與此同時(shí)，范曉虎開始帶著初步成果，開展與美國業(yè)界的交流。2017年5月中旬，剛參加完為時(shí)四天的美國細(xì)胞與基因治療學(xué)會（ASGCT）年會，范曉虎感慨“總算可以回家了，時(shí)差好累人”。
他還不知道的是，短暫歇息后，他與中國的細(xì)胞治療事業(yè)，即將迎來火箭一般的加速時(shí)段。他即將迎來的是2017年6月的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）。
彼時(shí)的傳奇名不見經(jīng)傳，甚至連自己的網(wǎng)站都沒有，也不懂PR。但生物醫(yī)藥公司，臨床數(shù)據(jù)就是最好的名片。
35例復(fù)發(fā)或耐藥患者與100%總緩解率、遠(yuǎn)超同場會議上有同靶點(diǎn)產(chǎn)品的藍(lán)鳥生物、外媒報(bào)道它是一鳴驚人的黑馬、當(dāng)場被強(qiáng)生公司的代表攔住，立即去總部交流、盡調(diào)、當(dāng)年簽約……從ASCO戲劇上演的傳奇故事，幾年來不斷被媒體重復(fù)，津津樂道。
2015年改革前，中國的臨床數(shù)據(jù)一度造假泛濫。傳奇的路演，在蘇州無人問津。而在2017年的ASCO會議上，盡管當(dāng)場質(zhì)疑聲音不斷，大公司們卻在匯報(bào)后立即向傳奇伸出了橄欖枝。
范曉虎后來對媒體表示，感謝這些專家的“識貨”和信任，否則“我們還要走很多彎路”。
時(shí)任BMS腫瘤醫(yī)學(xué)事務(wù)部高級總監(jiān)的陳杰當(dāng)時(shí)還專注在O藥上，他回憶，他當(dāng)時(shí)也在ASCO，但傳奇做展示的那場會議上他并不在現(xiàn)場，而現(xiàn)場的熱烈反映、質(zhì)疑和提問，后來卻不斷傳入他耳中。
當(dāng)時(shí)對傳奇的研發(fā)成果感興趣的大公司，也包括當(dāng)時(shí)已經(jīng)手握一款BCMA CAR-T的BMS。陳杰和同事們研究了傳奇的早期研發(fā)數(shù)據(jù)，“非常令人興奮”“當(dāng)然后面會有些常規(guī)的CAR-T副反應(yīng)，也是有辦法管理的。作為一個(gè)科學(xué)家，會覺得（這個(gè)結(jié)果）是完全有信心去往前走。”
在這場對中國公司的BD上，BMS的猶豫最終輸給了突破決策流程、迅速與傳奇展開談判的強(qiáng)生。知情人士稱，強(qiáng)生當(dāng)時(shí)動用了全球的資源來評估傳奇的項(xiàng)目，包括詢問駐比利時(shí)的華人員工傳奇生物在中國的情況。
在轉(zhuǎn)去南京發(fā)展之前，金斯瑞實(shí)際是在美國新澤西始創(chuàng)——這是強(qiáng)生公司所在地之一。章方良由此和一些強(qiáng)生內(nèi)部人士熟悉，這也為后來傳奇和強(qiáng)生的合作埋下了信任的基礎(chǔ)。
在后續(xù)的談判中，傳奇并沒有與大公司合作的經(jīng)驗(yàn)。有經(jīng)驗(yàn)的是強(qiáng)生，外界人感嘆的是強(qiáng)生并沒有“以大欺小”，有著國際藥企的規(guī)范和成熟。
兩者最終在2017年底達(dá)成一個(gè)比較公平的協(xié)議：首付款3.5億美元，此后有多個(gè)里程碑付款；從研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、注冊到商業(yè)化，傳奇與強(qiáng)生共同參與；分成上大中華區(qū)7:3，全球其他地區(qū)5:5——從首付款到權(quán)益條件，創(chuàng)下中國藥企出海紀(jì)錄。
在業(yè)內(nèi)人士看來，這是一個(gè)可以編寫到商學(xué)院教科書中的BD案例，體現(xiàn)了具有成熟強(qiáng)大的臨床、注冊和商業(yè)化能力的跨國Pharma強(qiáng)生，是如何在CGT賽道已落后于人的情況下，發(fā)現(xiàn)璞玉后突破流程迅速出手，簽訂條件慷慨的協(xié)議，而后與一家初出茅廬、彈頭鋒利的研發(fā)型公司展開一場平等的合作。
在強(qiáng)生的加持下，臨床方面，西達(dá)基奧倫賽先是分別獲得中美IND批件，而后臨床進(jìn)展平穩(wěn)快速地推進(jìn)。1b/II期試驗(yàn)在美國的16個(gè)中心和日本的4個(gè)中心展開，數(shù)據(jù)不斷更新，客觀緩解率始終在95%以上，優(yōu)于BMS/藍(lán)鳥的同類產(chǎn)品20%以上。
良好的數(shù)據(jù)也換來了一系列新藥注冊“加速包”：2019年起，美國、歐洲、日本、韓國乃至中國的突破性療法、孤兒藥、優(yōu)先藥物等認(rèn)定，向FDA提交生物制品許可申請（BLA），西達(dá)基奧倫賽一路過關(guān)斬將。直至2022年2月終獲FDA上市批準(zhǔn)，用不到5年時(shí)間，宣告出海成功。
商業(yè)化方面，海外市場，尤其是美國市場，是創(chuàng)新藥最渴望銷售的市場。強(qiáng)生在本世紀(jì)之初就開始布局多發(fā)性骨髓瘤，有蛋白酶體抑制劑、有CD38單抗，“再有一個(gè)CAR-T，基本覆蓋了多發(fā)性骨髓瘤從一線到二線以后的治療”。
這場合作，在MNC（跨國藥企）眼里，傳奇成了中國初創(chuàng)公司的范例，改變了既往國際對中國企業(yè)的印象，傳遞了這樣的信號：可以和MNC合作的不僅是百濟(jì)、信達(dá)，還可以是一些中國的Biotech，“中國的一些first in class數(shù)據(jù)還是非?？孔V的。”
在這場合作中，兩者都有所得：傳奇與強(qiáng)生的合作，積累了海外研發(fā)與臨床、生產(chǎn)與注冊、商業(yè)化的全流程經(jīng)驗(yàn)；強(qiáng)生和傳奇的合作，讓它之后爭取與其他Biotech合作的過程中獲得了比起其它大藥企更多的競爭優(yōu)勢，開始給Biotech們一種心理暗示： “與我（強(qiáng)生）合作，你會獲得最佳權(quán)益，你的藥可以成為全世界最好的藥。”
傳奇和強(qiáng)生的合作，把藥賣到了全球支付能力最強(qiáng)的市場。但中國的CAR-T，則又是另一個(gè)故事。
2021年以前，中國創(chuàng)新藥還是license in的時(shí)代。藥明巨諾與復(fù)星凱特分別在2016年、2017年建立，各自從海外引進(jìn)早研產(chǎn)品而后進(jìn)行開發(fā)、臨床、注冊，靶點(diǎn)CD19。
CRO孵化的本土公司與MNC背書的合資公司；license out 自研出海與license in 引進(jìn)開發(fā)；海外市場與中國市場……傳奇與前述兩個(gè)公司，像鏡面一樣完全相反的路徑，迎來了不同的商業(yè)化結(jié)局。
2021年，復(fù)星凱特、藥明巨諾的CAR-T陸續(xù)在國內(nèi)獲批上市，售價(jià)分別為120萬、129萬。國內(nèi)商保體系尚不成熟、醫(yī)保支付能力有限，產(chǎn)品上市近2年，在商保的有限支持下，兩家公司共賣出CAR-T近600個(gè)，“滲透率僅有6%左右”。
藥明巨諾和復(fù)星凱特為中國細(xì)胞治療行業(yè)提供了包括臨床、上市流程、監(jiān)管等方面的諸多經(jīng)驗(yàn)，也為行業(yè)源源不斷地輸送著人才，包括后來的馴鹿生物CEO。
但長勢還不錯的樹苗似乎沒找到好的土壤。
2023年6月，馴鹿生物的BCMA CAR-T獲批，成為中國第一個(gè)自主研發(fā)并在國內(nèi)上市的細(xì)胞治療療法。有消息稱，馴鹿的CAR-T定價(jià)仍會在百萬以上，加之未來將會有科濟(jì)、傳奇的同靶點(diǎn)產(chǎn)品在國內(nèi)同場競爭，相同適應(yīng)證也有MNC有產(chǎn)品——馴鹿面臨的市場挑戰(zhàn)不可謂不大。
“在傳奇沒有商業(yè)化之前，大家都可以講出海的故事，而現(xiàn)在我們不能講故事了，只能靠商業(yè)化來證明自己。”上述其中一家國內(nèi)細(xì)胞治療公司的從業(yè)者說。
該從業(yè)者感慨，CAR-T可能是世界上現(xiàn)在最先進(jìn)有效的抗癌藥，但也因此成為世界上最難賣的產(chǎn)品——每個(gè)患者都是新患者，都得“量身定制”，不會有持續(xù)用藥而達(dá)成的累計(jì)銷量；制藥成本高企，每撬動一個(gè)患者，都是在試圖挑戰(zhàn)支付壓力的高山。
在美國，CAR-T在支付環(huán)節(jié)基本由商保覆蓋，它的主要問題出在產(chǎn)品供應(yīng)上，強(qiáng)生傳奇在內(nèi)的公司產(chǎn)品不愁賣，難的是供不應(yīng)求、需要擴(kuò)大產(chǎn)能；而在中國，支付端的問題難以短期內(nèi)解決，壓力便來到成本端。
可以大幅降低CAR-T、通用型CAR-NK與DC腫瘤疫苗制備成本的電轉(zhuǎn)染技術(shù)，在中美都尚未獲批，國內(nèi)進(jìn)展最快的尚在臨床一期；
源頭創(chuàng)新，研制不同于如今CAR-T“個(gè)人定制”特征的通用型療法、從血液瘤適應(yīng)證擴(kuò)大到實(shí)體瘤，行業(yè)研發(fā)進(jìn)展不佳，療效、安全性、長期維持度之間難以達(dá)到平衡。
有臨床研發(fā)從業(yè)者在2020從抗體領(lǐng)域轉(zhuǎn)到細(xì)胞治療領(lǐng)域，“剛進(jìn)公司時(shí)大家都很亢奮，恨不得第二年就要做出來”。而現(xiàn)在他認(rèn)為，細(xì)胞治療通用型、實(shí)體瘤兩個(gè)方向，研發(fā)到一個(gè)可以接受的程度，至少還需要十年時(shí)間。
如今，CDE還在審理傳奇CAR-T在國內(nèi)上市的申請，獲批可能會在明年。有分析稱，傳奇的產(chǎn)品率先在美國而不是中國上市，有利于維持全球的定價(jià)體系。
也有人納悶，比起馴鹿等銷售團(tuán)隊(duì)早早做宣傳、請專家站臺，在正式銷售前擴(kuò)大自己的影響力，傳奇的銷售在國內(nèi)如今卻一點(diǎn)聲音沒有，“但換個(gè)方面想，從供應(yīng)角度、商業(yè)化角度，（傳奇）都沒有著急的理由。”
“傳奇的項(xiàng)目再拖三年，以他們自己融錢的速度，不靠強(qiáng)生，就是另一個(gè)故事了。 ”藥渡集團(tuán)董事長李靖曾在一場對談中如何評價(jià)。
在其他人扎堆于已有靶點(diǎn)時(shí)基于科學(xué)選擇新靶點(diǎn)，在license in的年代堅(jiān)持讓自研的好產(chǎn)品早早出海，這是一條充滿冒險(xiǎn)的路，無法設(shè)計(jì)，不投機(jī)是基礎(chǔ)，但依舊需要好運(yùn)氣。
在曾經(jīng)浮躁的中國創(chuàng)新藥行業(yè)開始下沉落地的年代，在癌癥病人最多的市場，傳奇或許不可復(fù)制，但堅(jiān)持一條更樸素的路，可能會出現(xiàn)另一個(gè)不同版本的“傳奇”。
參考文獻(xiàn)：
快報(bào)
根據(jù)《網(wǎng)絡(luò)安全法》實(shí)名制要求，請綁定手機(jī)號后發(fā)表評論