圖片來源@視覺中國
文｜氨基觀察
TROP2，是HER2之后ADC領域最火熱的靶點之一。
從阿斯利康到吉利德再到默沙東，大藥企們不斷入局，讓戰(zhàn)火越燒越旺。這其中，自然包括不少國內(nèi)藥企，包括科倫博泰、多禧生物等。
但就在所有人牟足全力奔向TROP2 ADC賽道時，領頭羊之一的阿斯利康，猝不及防地“跌倒”了。
7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062，治療晚期非小細胞肺癌的三期臨床數(shù)據(jù)，結果喜憂參半：
該藥物只達到了一個臨床終點，并且可能存在安全性問題。
目前，還不能斷言，該結果是不是“假摔”，但資本市場已經(jīng)用腳投票：阿斯利康股價跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價跌幅15%，這是其2008年以來最大的單日跌幅。
雖說在創(chuàng)新藥研發(fā)領域，向來只有你死我活的殘酷競爭，沒有什么你好我好大家好的暖心故事。但阿斯利康的跌倒，似乎沒有提振資本市場對于后來者的信心。
海外藥廠吉利德、默沙東，國內(nèi)的科倫藥業(yè)股價都遭受了不同程度的影響。
一直以來，TROP2 ADC都備受期待。
因為在不少惡性腫瘤中，都有Trop2的存在。比如，在宮頸癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表達率分別高達89%、88%和83%。這也使得Trop2有望成為一個泛癌種的治療靶點。
第一三共入局位次居前，也是目前的種子選手之一。
從結構上來說，其TROP2 ADC DS-1062與HER-2 ADC DS-8201相似，均采用了相同的毒素Dxd、相同的可裂解四肽連接子?；蛟S，二者可能會具備相同的產(chǎn)品優(yōu)勢。
值得一提的是，DS-1062具有更好安全性的可能。
眾所周知，DS-8201雖然療效強悍，但也有著自己的阿喀琉斯之踵，間質(zhì)性肺炎問題。有著前車之鑒，第一三共對DS-1062做了微調(diào)，將DAR（藥物抗體比）降到了4，希望平衡安全性和療效。
在一期臨床試驗中，DS-1062效果似乎不錯。
175例經(jīng)治的晚期NSCLC，接受了DS-1062單藥三種劑量水平的治療，其中6mg/kg劑量組患者客觀緩解率（ORR）為21%，疾病控制率（DCR）為67%，無進展生存期（PFS）為8.2月。要知道，在傳統(tǒng)多西他賽化療下，患者的PFS僅為4個月左右。
不過，其安全性不如人意。在一期臨床實驗中，48%患者出現(xiàn)了3級以上的不良事件，8%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病。尤其是在在8.0 mg/kg劑量組，有3位患者出現(xiàn)了5級以上的不良事件，也就是死亡。
但即便如此，杰富瑞的分析師依然預估，DS-1062未來銷售峰值將會達到32億美元。
TROP2 ADC賽道的魅力，吸引著越來越多的玩家加入這場淘金熱。最近幾年來圍繞著Trop2 ADC的交易絡繹不絕。
海外默沙東、阿斯利康、吉利德等相繼重金買入Trop2 ADC；國內(nèi)也有百奧泰、多禧生物、科倫博泰、詩健生物等多個藥企入局。
然而，就在大家攜手向前的時候，DS-1062出現(xiàn)了意外“翻車”事件。
在阿斯利康/第一三共的計劃中，DS-1062的首發(fā)適應癥是晚期非小細胞肺癌，將DS-1062轉(zhuǎn)變?yōu)镹SCLC治療化療的潛在替代品。
這樣的策略不難理解，全球每年有超過一百萬人被診斷患有晚期非小細胞肺癌。雖然免疫療法和靶向療法改善了肺癌的治療，但大多數(shù)患者最終會出現(xiàn)疾病進展并接受化療。
如果DS-1062能夠取而代之，滿足臨床需求的同時，也能帶來不菲的回報。所以，在二線非小細胞癌的三期臨床試驗中，DS-1062選擇與化療藥物多西他賽進行正面較量。
7月3日，阿斯利康公布了DS-1062針對晚期非小細胞肺癌的三期臨床試驗結果。遺憾的是，DS-1062的臨床結果好壞參半。
喜的是，與多西他賽相比，在無進展生存期 (PFS) 這一主要終點上，DS-1062顯示出了統(tǒng)計學上的顯著改善。
不過，阿斯利康并沒有公布具體數(shù)據(jù)。在一些投資者看來，如果療效數(shù)據(jù)足夠好，阿斯利康沒有道理不公布具體數(shù)據(jù)。杰富瑞的分析師也預測，DS-1062的中位PFS相較于多西他賽可能僅有2-3個月的提升。
憂的是，在另一個主要終點，也是腫瘤藥物的金標準總生存期（OS）上，數(shù)據(jù)則尚未成熟，還需要時間觀察。這也意味著，目前相較于多西他賽，DS-1062還沒能展現(xiàn)出OS優(yōu)勢。
更值得關注的是安全性問題，從阿斯利康公布的數(shù)據(jù)來看，DS-1062并沒有展現(xiàn)出更更好的安全性。在這項臨床試驗中，觀察到了一些5級不良事件，也就是說有患者因為藥物的不良反應而身亡。
雖然阿斯利康并未披露有幾位患者死亡，但這顯然是一個無法忽視的問題。在安全性存憂的情況下，DS-1062必須展現(xiàn)出色的風險獲益比才有更大的機會，但按照當下的情況來看，DS-1062的風險獲益比不會太高。
顯然，DS-1062目前展露出的形象和投資者的想象相距甚遠。也是如此，在這一消息公布后，第一三共股價跌幅高達15%，為2008年以來最大盤中跌幅；阿斯利康股價大跌8%，市值蒸發(fā)195億美元。
那么，DS-1062的變故，對于后來者將會有什么影響呢？
或許，這提供了彎道超車的機會。畢竟，DS-1062的“翻車”可能只是藥物設計問題，而其它選手，則有可能通過不同的ADC設計彎道超車。
根據(jù)過往的情況推測，ADC藥物的安全性問題，主要來自于毒素的選擇和藥物脫靶兩方面。
如果是毒性問題導致的安全問題，那么后來者有可能規(guī)避掉這一問題。比如，科倫藥業(yè)的SKB264，選擇毒性分子是拓撲異構酶I抑制劑。
當然，最糟糕的情況可能是，DS-1062的失敗并不是藥物本身問題，而是TROP2 ADC對于非小細胞肺癌的作用效果有限，且難以避免毒性問題。
如果是這種情況，那么，對于后來者而言，無疑會帶來更大的挑戰(zhàn)。事實上，這種情況也并非不可能出現(xiàn)。就第一款上市的TROP2 ADC 藥物Trodelvy表現(xiàn)來看，其展示出的療效并不算卓越。
當然了，Trodelvy目前針對的適應癥是乳腺癌、尿路上皮癌，至于TROP2 ADC在肺癌領域的未來如何，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)給出答案。
總而言之，目前阿斯利康發(fā)布的公告并不清晰，在這項臨床試驗中，許多患者都接受過大量的預先治療，他們的基線情況如何我們也并不清楚。
在沒有具體數(shù)據(jù)的情況下，阿斯利康的跌倒將帶給TROP2 賽道怎么樣的震動，也暫時沒有答案。
但總體上，市場似乎給予了較為悲觀的預期，且這一領域后來者的股價均受到了影響。
不管怎么說，阿斯利康的跌倒，未必能讓后來者吃飽。而后來者要想脫穎而出，也不是只看領頭羊會不會拉垮，而是自己拿出更為有力的臨床數(shù)據(jù)。
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