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6月3日，諾和諾德向CDE提交了GLP -1受體激動(dòng)劑司美格魯肽注射液新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，此次申報(bào)的適應(yīng)癥或?yàn)闇p重。這意味著司美這款降糖藥在國(guó)內(nèi)減重的適應(yīng)證上正式得到監(jiān)管的認(rèn)可。
司美格魯肽是目前最暢銷(xiāo)的GLP-1藥物，在國(guó)內(nèi)獲批減重適應(yīng)癥前，已經(jīng)以不可抑制之勢(shì)在減重人群中廣泛使用。一旦名正言順，司美格魯肽將徹底釋放國(guó)內(nèi)減重市場(chǎng)。
中國(guó)GLP-1受體激動(dòng)劑藥物起步其實(shí)不算晚，翰森早在2017年就上市了一款艾塞那肽的“me too”，洛賽那肽；華東的利拉魯肽仿制藥也很早就啟動(dòng)了臨床；同樣的，還有仁會(huì)生物的貝那魯肽。
但這幾款GLP-1產(chǎn)品本身的局限性，國(guó)內(nèi)的跟隨者只能在糖尿病的適應(yīng)證中去搶份額，而面對(duì)在減重市場(chǎng)效果卓群的最新一代的長(zhǎng)效GLP-1激動(dòng)劑，真正迎戰(zhàn)的國(guó)產(chǎn)選手，其實(shí)顯得仍有些匆忙。
華東醫(yī)藥除了利拉魯肽之后也有后手，在司美格魯肽專(zhuān)利到期前提出專(zhuān)利挑戰(zhàn)，目前該專(zhuān)利被宣告無(wú)效，但諾和諾德上訴至北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院，結(jié)局還是未知的。
其它的后來(lái)者，比如雙靶點(diǎn)賽道上，信達(dá)生物從禮來(lái)引入的瑪仕度肽進(jìn)展較快，不久前宣布其高劑量9mg在中國(guó)肥胖受試者的II期臨床研究達(dá)到了24 周主要研究終點(diǎn)。信達(dá)對(duì)標(biāo)的是禮來(lái)的最新雙靶產(chǎn)品替西帕肽，但相比于后者，信達(dá)的臨床目前只局限在國(guó)內(nèi)，或許對(duì)于信達(dá)而言，快速推進(jìn)才是首要的目標(biāo)，才能趕在其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手之前進(jìn)入市場(chǎng)。
參與者眾多，使得這類(lèi)藥物的臨床也出現(xiàn)曾經(jīng)PD-1產(chǎn)品“病人不夠用”的窘狀。
據(jù)一位知情人士透露，臨床招募是一個(gè)很限速的環(huán)節(jié)，但開(kāi)展臨床研究的醫(yī)院為了在短期內(nèi)招募足夠的入組患者，會(huì)去其他的醫(yī)院把患者招過(guò)來(lái)。
甚至有患者自己也很努力：為了達(dá)到實(shí)驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)在短期內(nèi)暴食快速增重。“這類(lèi)患者肯定更容易減重，因?yàn)樗捏w重長(zhǎng)期低于基線體重，入組后的體重?cái)?shù)據(jù)會(huì)出現(xiàn)偏倚，影響最終的研究結(jié)果。”
從用戶到企業(yè)，大家在面對(duì)這個(gè)“能減肥的新藥”，都呈現(xiàn)一種趨之若鶩的狀態(tài)?；氐紾LP-1的藥物開(kāi)發(fā)上面，速度是在研企業(yè)唯一的要素嗎？
司美格魯肽在中國(guó)上市一年，缺貨也持續(xù)了一年。
一位三甲醫(yī)院的內(nèi)分泌科醫(yī)生表示，“司美格魯肽在國(guó)內(nèi)剛上市的時(shí)候，雖不能進(jìn)院，但醫(yī)院附近的藥店是有貨的，我們一般讓患者去院外藥店買(mǎi)。沒(méi)過(guò)多久，院外藥店開(kāi)始缺貨，上海為數(shù)不多的大三甲醫(yī)院也只能兩種劑型輪番供應(yīng)。
但是京東藥房從來(lái)不缺貨，售價(jià)高出市場(chǎng)價(jià)50%-100%。沒(méi)有司美格魯肽后，我們給患者的處方換回了利拉魯肽。利拉魯肽是日制劑，相比周制劑的司美格魯肽，患者治療體驗(yàn)差，而且花費(fèi)更多。利拉魯肽月花費(fèi)1000多，司美格魯肽月花費(fèi)只需要700多。”
缺貨的原因不在渠道，而在原料供給。
獨(dú)攬API生產(chǎn)的諾和諾德正在慢慢釋放產(chǎn)能，先后擴(kuò)建其在丹麥卡倫堡、Bagsvaerd工廠和美國(guó)克萊頓的工廠的臨床API產(chǎn)能。在最后一個(gè)工廠完工前（2027年），司美格魯肽可能會(huì)持續(xù)處于緊缺狀態(tài)。
諾和諾德作為市場(chǎng)主導(dǎo)者的時(shí)日還有多久，不好說(shuō)。老對(duì)手禮來(lái)準(zhǔn)備充足的彈藥——5款 GLP-1R 多靶點(diǎn)激動(dòng)劑。
來(lái)源：Insight
GLP-1市場(chǎng)長(zhǎng)期由諾和諾德、禮來(lái)雙寡頭輪流坐莊。
2014年，諾和諾德的利拉魯肽最先踢開(kāi)減重適應(yīng)癥的大門(mén)，釋放GLP-1類(lèi)藥物銷(xiāo)售潛力，在2018年銷(xiāo)售額達(dá)到頂峰。隔年，禮來(lái)的度拉糖肽開(kāi)始力壓利拉魯肽成為同類(lèi)銷(xiāo)冠。如今，諾和諾德再次憑借司美格魯肽注射劑占據(jù)上風(fēng)，表現(xiàn)出極大的信心，一手開(kāi)發(fā)司美格魯肽片劑（7mg、14mg、25mg、50mg），一手研發(fā)司美格魯肽和長(zhǎng)效amylin(胰淀素)類(lèi)似物cagrilintide組合的復(fù)方制劑，筑高防御壁壘。
但隨著減肥市場(chǎng)開(kāi)始被各大MNC重視起來(lái)，如今，他們的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手也不再只是對(duì)方。
輝瑞、安進(jìn)、諾華、武田制藥和勃林格殷格翰等MNC正在臨床開(kāi)發(fā)中。而國(guó)內(nèi)這兩年受益于創(chuàng)新藥改革帶來(lái)開(kāi)發(fā)速度的提升，布局者也迅速崛起，除了甘李藥業(yè)、東陽(yáng)光等糖尿病領(lǐng)域老玩家，恒瑞、石藥、眾生、信達(dá)、樂(lè)普生物等上市藥企，華東醫(yī)藥、愛(ài)美客等醫(yī)美賽道企業(yè)紛紛入局，更不乏期待以GLP-1起家的初創(chuàng)藥企，比如先為達(dá)、銀諾醫(yī)藥、聞泰醫(yī)藥。
入局者多其實(shí)很好理解，在靶點(diǎn)得到驗(yàn)證的情況下，GLP-1的研發(fā)已經(jīng)有百分之六十的確定性，人人都覺(jué)得自己能行。
但追隨者能穩(wěn)贏嗎？也不盡然。
在禮來(lái)和諾和諾德對(duì)壘期間，阿斯利康的艾塞那肽、賽諾菲的利斯那肽、GSK的阿必魯肽也曾參與GLP-1之戰(zhàn)，后來(lái)因競(jìng)爭(zhēng)力不足慘淡收?qǐng)觥Ｙ愔Z菲徹底放棄糖尿病業(yè)務(wù)，阿斯利康的艾塞那肽銷(xiāo)售收入連年下降，如果說(shuō)這些“老產(chǎn)品”是被時(shí)代淘汰的，而GLP-1/GCG受體雙重激動(dòng)劑Cotadutide的研發(fā)失敗讓阿斯利康失去了翻身的可能。幾家MNC的離場(chǎng)反映了開(kāi)發(fā)GLP-1具有一定的挑戰(zhàn)，這也再次印證了，藥品開(kāi)發(fā)需要長(zhǎng)期的積累以及一些運(yùn)氣。
“大家都開(kāi)著船去探索冰山，能看到的只是冰山一角，絕大部分藏在海面之下。無(wú)論是GLP-1，還是我們熟知的任何一個(gè)靶點(diǎn)，從被發(fā)現(xiàn)到成藥，都經(jīng)過(guò)大量的科學(xué)研究。原研藥企不會(huì)明確披露一個(gè)靶點(diǎn)能夠成藥的原理和適應(yīng)癥選擇的原因。后續(xù)GLP-1在研企業(yè)仍然無(wú)法跳過(guò)水下的部分，他們需要重新做一遍研究。已經(jīng)做了很長(zhǎng)時(shí)間基礎(chǔ)工作的藥企，會(huì)有更大的機(jī)會(huì)。”一位生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資深專(zhuān)家說(shuō)到。
而實(shí)際情況是，對(duì)基礎(chǔ)研究的敬畏沒(méi)有影響藥企扎堆，減重這塊市場(chǎng)的吸引力，讓這些參與者愿意去放手一搏。而另一邊，這種“難度”也是相對(duì)的，GLP-1相對(duì)其他創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，研發(fā)難度低、周期短，也沒(méi)有其他靶點(diǎn)可做。
這樣一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)格局之下，國(guó)內(nèi)GLP-1受體激動(dòng)劑指南地位日益提升，市場(chǎng)進(jìn)入急速擴(kuò)增期。根據(jù)中金企信統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：中國(guó)GLP-1受體激動(dòng)劑藥物市場(chǎng)將以高達(dá)57.0%的年復(fù)合增長(zhǎng)率擴(kuò)增，并于2025年達(dá)到156億人民幣；其中，長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑藥物，將2025年達(dá)到107億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率將超過(guò)100.0%。在現(xiàn)在的環(huán)境下，這樣的機(jī)會(huì)大家都愿意上。
有PD-1的前車(chē)之鑒，藥企們也不想成為同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的犧牲者，為了爭(zhēng)取差異化優(yōu)勢(shì)，大家各顯神通——諸如銀諾醫(yī)藥迫不及待地?fù)屜壬习叮T如信達(dá)生物希望利用雙靶點(diǎn)的創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)后發(fā)制人，更有華東醫(yī)藥兩手都要抓，兩手都要硬。
GLP-1固然有創(chuàng)新空間。前述內(nèi)分泌科醫(yī)生認(rèn)為，“糖尿病可供選擇的治療藥物非常多，基本沒(méi)有控制不下來(lái)的糖尿病。但肥胖市場(chǎng)上還是缺藥的，即使如GLP-1也不能保證患者能達(dá)到目標(biāo)體重，目前還需要不同機(jī)制的藥物聯(lián)用。給藥方式也存在改進(jìn)空間，無(wú)論是注射制劑還是口服制劑還可以進(jìn)一步長(zhǎng)效化，從周制劑延長(zhǎng)至雙周制劑，乃至月制劑半年制劑。這樣的生物制劑在心血管疾病、骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域是有的。”
目前創(chuàng)新趨勢(shì)與臨床需求基本是匹配的，周制劑是標(biāo)配，主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)在于口服給藥和多靶點(diǎn)。司美格魯肽片劑之后，禮來(lái)口服小分子GLP-1R 激動(dòng)劑Orforglipron已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，輝瑞、齊魯銳格、信立泰、誠(chéng)益生物、碩迪生物都有布局。在多靶點(diǎn)賽道，雙靶點(diǎn)甚至三靶點(diǎn)激動(dòng)劑也不少見(jiàn)。
但藥企是真創(chuàng)新還是搞噱頭，投資人有一種近乎本能的懷疑。
前述專(zhuān)家表示，“藥物研發(fā)的效用性和豐富性是兩個(gè)概念，做多靶點(diǎn)是為了獲得市場(chǎng)認(rèn)可搞花活，還是因?yàn)閱伟悬c(diǎn)沒(méi)有那么強(qiáng)，需要通過(guò)雙靶點(diǎn)才能拿下適應(yīng)癥？藥企可以無(wú)限地疊加技術(shù)設(shè)計(jì)加靶點(diǎn)，還可以跟現(xiàn)有的藥物聯(lián)用，但是加的噱頭越多，在臨床和注冊(cè)申報(bào)環(huán)節(jié)為自己設(shè)置的障礙越多，藥企自身的壓力越大。從產(chǎn)業(yè)端的實(shí)際利潤(rùn)來(lái)講，能達(dá)到效果的前提下，越簡(jiǎn)單的成藥結(jié)構(gòu)越好。”
即便是真創(chuàng)新，也很難做出差異性。條條大路都塞滿了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，看似殊途，實(shí)際還是要卷速度。
上市后又是另一番邏輯，這批卷速度的藥企可能會(huì)繼續(xù)卷價(jià)格。前述專(zhuān)家繼續(xù)分析，“我相信GLP-1的競(jìng)爭(zhēng)不會(huì)特別溫和，因?yàn)樗鼪](méi)有那么強(qiáng)的專(zhuān)利保護(hù)，每一家藥廠的能力不會(huì)相差太多，跑到第一名的產(chǎn)品會(huì)有一段時(shí)間的優(yōu)勢(shì)，但后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手會(huì)接連出現(xiàn)。最終要看國(guó)內(nèi)藥廠的銷(xiāo)售能力，GLP-1兼具嚴(yán)肅醫(yī)療和消費(fèi)醫(yī)藥屬性，兩者的政策界限沒(méi)有那么清晰，審批通道和銷(xiāo)售渠道不一樣。藥企如何去定位GLP-1對(duì)銷(xiāo)售有很大影響。”
再遠(yuǎn)一點(diǎn)暢想，藥企甚至?xí)约壕碜约骸?/p>
前述醫(yī)生舉了一個(gè)例子，“諾和諾德以前主打的胰島素是門(mén)冬胰島素30（諾和銳30），后來(lái)是德谷門(mén)冬雙胰島素（諾和佳）。隨著胰島素市場(chǎng)萎縮，諾和諾德為了保住諾和佳的市場(chǎng)地位，把產(chǎn)品全部升級(jí)為諾和佳，覆蓋掉諾和銳30的市場(chǎng)。產(chǎn)品生命周期的更替是醫(yī)藥歷史的正常演化，但GLP-1的崛起對(duì)這家胰島素業(yè)務(wù)為主的巨頭產(chǎn)生的擠兌，不得不說(shuō)也有一絲壯士斷臂的味道。
GLP-1在研企業(yè)一邊被迫內(nèi)卷，一邊為內(nèi)卷叫苦不迭。這可能是個(gè)無(wú)解的難題，各行各業(yè)全都卷，越是缺乏堅(jiān)定方向和信心的人，越容易在內(nèi)卷中迷失。
減肥產(chǎn)品最大的特點(diǎn)在于用戶會(huì)主動(dòng)去推動(dòng)產(chǎn)品的落地，不需要企業(yè)自主地去做渠道建設(shè)和市場(chǎng)教育，整個(gè)市場(chǎng)會(huì)推著你的產(chǎn)品向前走；另外，它屬于“錦上添花”型需求，不在國(guó)家醫(yī)保“保基本”的范圍之類(lèi)。
一個(gè)很典型的例子：同樣有著減肥效果的奧利司他，在去年全渠道銷(xiāo)售額30億，這個(gè)數(shù)字已經(jīng)是絕大多數(shù)國(guó)產(chǎn)PD-1的天花板了。
中國(guó)工程院院士張伯禮曾說(shuō)過(guò)，“臨床需要‘好藥’，產(chǎn)業(yè)需要‘大藥’”。當(dāng)產(chǎn)業(yè)為GLP-1興奮的時(shí)候，實(shí)際上是期待GLP-1概念為整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈帶來(lái)紅利。就像PD-1給國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企以崛起的機(jī)會(huì)，GLP-1有望能成為新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。
如果說(shuō)fast follow的藥企還存在不確定性，隨著司美格魯肽專(zhuān)利臨期，仿制藥（生物類(lèi)似藥）的黃金時(shí)代確確實(shí)實(shí)來(lái)了。
據(jù)耀海生物統(tǒng)計(jì)，CDE公示信息顯示，麗珠集團(tuán)新北江制藥、重慶派金、上海博唯/重慶宸安、珠海聯(lián)邦制藥、通化東寶、北京質(zhì)肽生物等，均申報(bào)司美格魯肽生物類(lèi)似藥；另有石藥中奇和齊魯制藥，以化藥新藥進(jìn)行司美格魯肽的申報(bào)；國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥最高研發(fā)階段已至臨床III期。
同時(shí)，司美格魯肽原料藥企業(yè)和CDMO受益于下游藥物需求爆發(fā)，也迎來(lái)較高景氣度，特別是天吉生物制藥等原料藥申報(bào)均獲受理的上游企業(yè)。
一位多肽原料藥企的從業(yè)人員表示，幾家國(guó)內(nèi)原料藥企業(yè)在幾年前與國(guó)外的仿制藥企業(yè)開(kāi)始合作，一旦專(zhuān)利到期，預(yù)期仿制藥和原料藥都將同步增長(zhǎng)。
一家本土相關(guān)API公司被解讀為與諾和諾德司美格魯肽有合作后，股價(jià)大幅上漲。看起來(lái)市場(chǎng)有些迫不及待，搭上GLP-1的大船，穿越周期。
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