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鈦媒體注：本文來源于微信公眾號(hào)深藍(lán)觀（ID：mic-sh366），作者 | 鄭潔，編輯 | 王晨，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
2023年開始，身處美國東海岸的某Biotech的BD負(fù)責(zé)人經(jīng)常能接到國內(nèi)的“越洋電話”，邀請(qǐng)他應(yīng)聘一些藥企ADC的“BD head”。而今年中國Biotech和國外大藥企的合作，幾乎全都扎堆在 ADC領(lǐng)域。
5月12日，禮新醫(yī)藥宣布與阿斯利康就LM-305項(xiàng)目達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。這是今年第19筆達(dá)成的中國藥企license out的案例，也是第8筆ADC相關(guān)的交易。2022年中國和國外達(dá)成的ADC交易也是8筆，而僅僅今年上半年就已經(jīng)跟去年全年總量打了個(gè)平手。
去年，都認(rèn)為在中國扎堆研發(fā)的ADC是下一個(gè)PD-1，泡沫泛濫。
但沒想到今年跨國藥企集體來中國掃貨，國產(chǎn)ADC反而有更快變現(xiàn)的趨勢。而且，相比當(dāng)年的PD-1，ADC的大買家們選擇的臨床階段更往前，布局ADC的決心一覽無余。
2019年，ADC領(lǐng)域中的明星DS-8201數(shù)據(jù)一鳴驚人，上市后很快成為年銷量超過10億美元的“重磅炸彈”，有望接棒“一哥”T-DM1。
其實(shí)，早在DS-8201之前，大家都知道ADC領(lǐng)域的臨床潛力大、差異化程度高、適應(yīng)癥廣，直到DS-8201的落地，很多跨國藥企才真正把這類產(chǎn)品開發(fā)提上日程。比如，AZ、羅氏、武田、GSK齊出動(dòng)狂買，跨國藥企們用迅速補(bǔ)貨，來彌補(bǔ)已經(jīng)錯(cuò)過的時(shí)間。
而補(bǔ)貨的主戰(zhàn)場在近年來創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展的中國，誰都希望自己能從這塊化工“富礦”中找到下一個(gè)DS-8201，“對(duì)于跨國藥企來說，這是在花小錢刮彩票，”東方富海投資人張智星形象地比喻。
幾千萬美元的首付款，對(duì)于跨國藥企可能是九牛一毛的“小錢”，對(duì)于可能會(huì)有融資風(fēng)險(xiǎn)的國內(nèi)Biotech來說卻是“快充的快樂”。這股熱潮也迅速在投資界傳開，一位非ADC領(lǐng)域的科學(xué)家哭笑不得地表示，甚至有投資人讓他牽頭成立一個(gè)Biotech，快速做出一個(gè)ADC迅速賣給大藥企變現(xiàn)。
ADC會(huì)成為下一個(gè)PD-1嗎？業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)為，ADC的領(lǐng)域更加廣泛，即便同一個(gè)靶點(diǎn)，也能做出差異性，并不存在PD-1靶點(diǎn)扎堆、同質(zhì)化的風(fēng)險(xiǎn)。
但毫無疑問，當(dāng)資本不遺余力的快速制造ADC時(shí)，泡沫已經(jīng)出現(xiàn)。
2023年，ADC領(lǐng)域是一級(jí)市場寒冬中的為數(shù)不多的暖意，在出海中的“變現(xiàn)”，讓投資者直接看到了其可觀的回報(bào)率。而上半年在BD出海領(lǐng)域扎堆的ADC交易，又聚焦了對(duì)BD這一領(lǐng)域的關(guān)注，不僅ADC熱，“相關(guān)的BD崗位”也熱了起來。
但這不代表什么趨勢性的改變。在一些BD業(yè)內(nèi)人士看來，一樁跨境交易的談判時(shí)間往往較長，雖然一些ADC交易的成交時(shí)間集中，但可能只是幾個(gè)不同時(shí)間開始的deal，恰巧在同一時(shí)間結(jié)尾，“總的來說，不是ADC領(lǐng)域又出現(xiàn)大的變化，本質(zhì)還是有好產(chǎn)品出現(xiàn)，才會(huì)有跨國deal。”
ADC兼具了靶向單抗（antibody）的特異性和化療藥（payload）的腫瘤殺傷能力，通過一個(gè)連接子（linker）偶聯(lián)組成。這構(gòu)造不是什么新概念，國際大買家們偏愛ADC的原因，在于已上市的品種（DS-8201）證明了其想象力——成藥性好，臨床表現(xiàn)佳，且商業(yè)前景明確。ADC具有泛癌種治療的潛力，適應(yīng)癥廣泛，一旦有新的ADC概念能落地，這種藥搭乘跨國藥企們的商業(yè)化能力就能迅速在全球插遍旗幟。
所有有實(shí)力的買家都登上了BD的舞臺(tái)，尋找DS-8201后的新ADC。同一賽道容納不下太多選手，誰能相對(duì)早謀得新“明珠”，誰就能在這場ADC的競賽中獲得優(yōu)勝權(quán)。
截至發(fā)稿，今年ADC相關(guān)交易金額總高的是映恩生物和百力司康。這兩家公司的ADC都是作用于HER2靶點(diǎn)，前者總交易金額接近17億美元，后者總交易金額或達(dá)20億美元。映恩生物的ADC賣給了BioNTech，百力司康的ADC賣給了衛(wèi)材，禮新醫(yī)藥的ADC賣給了阿斯利康。
買家們都是跨國藥企，相對(duì)應(yīng)地，賣家們都是中國年輕的Biotech。比如上文中舉例的映恩生物、百力司康和禮新醫(yī)藥均成立在2017年-2020年之間，除了運(yùn)營模式外，它們BD模式與國內(nèi)首批創(chuàng)新藥企不太一樣。
“內(nèi)行看門道”，在license out的BD交易中體現(xiàn)得淋漓盡致。受制于商業(yè)機(jī)密影響，很多具體的臨床數(shù)據(jù)不公開，因此外界會(huì)從交易金額來判斷含金量。
第一個(gè)判斷指標(biāo)是首付款。賣家一出手就沒有回頭路，這足以評(píng)價(jià)這樁交易在賣方心中的價(jià)值，因此，首付款是license out交易中是行家最為看重的一個(gè)指標(biāo)。
今年上半年ADC的license out交易中，已公開的最高首付款出自于映恩生物與拜恩泰科的deal，首付款1.7億美元，這個(gè)案例也成為BD人談?wù)摰慕裹c(diǎn)。
“映恩的創(chuàng)始人曾經(jīng)做過投資人，見過市面，在把握公司方向上有經(jīng)驗(yàn)，”一位資深業(yè)內(nèi)人士表示，朱忠遠(yuǎn)膽子大，敢于冒風(fēng)險(xiǎn)做投資，他選擇了在美國做臨床，投入多，但總的效率也高。據(jù)公開資料，映恩生物的創(chuàng)始人朱忠遠(yuǎn)曾有十余年投資經(jīng)驗(yàn)，參與過數(shù)十個(gè)醫(yī)藥領(lǐng)域的項(xiàng)目，在產(chǎn)品立項(xiàng)、團(tuán)隊(duì)搭建、融資等方面有不少經(jīng)驗(yàn)，也許正因如此，被BioNtech看中的DB-1303，從立項(xiàng)到獲得美國FDA臨床批準(zhǔn)，僅用了13個(gè)月的時(shí)間。
第二個(gè)指標(biāo)是交易總金額。由于總金額可以玩一些“花活兒”，最后往往解釋不一、兌現(xiàn)時(shí)間長、變數(shù)大，因此，交易總金額反而沒有首付款的指標(biāo)意義大，但也是BD業(yè)內(nèi)會(huì)重點(diǎn)關(guān)注的指標(biāo)。
2017年，百力司康成立，兩位創(chuàng)始人一位是抗體藥背景，曾經(jīng)從業(yè)于AZ和BMS，另一位創(chuàng)始人是化藥背景，剛從衛(wèi)材出來，他們?cè)趯ふ倚滤幯邪l(fā)的方向。這時(shí)，國內(nèi)PD-1內(nèi)卷大局已定，雖然當(dāng)時(shí)支付天花板還未顯現(xiàn)，但作為新成立的藥企，再去做一個(gè)單靶點(diǎn)的免疫治療，已經(jīng)大概率沒有什么競爭力。
所以，成立相對(duì)較晚的藥企，“看清形勢”也就比較早，一上來就把研發(fā)管線定位在ADC等較新的領(lǐng)域，避開了紅海領(lǐng)域，沉沒成本小。而且，它們看上去也沒有直接“發(fā)育”成Biopharma的野心——起碼現(xiàn)在，它們走的是賣權(quán)益的路子。
除了少數(shù)的幾個(gè)交易，今年ADC交易雖然累計(jì)金額不少，但單個(gè)來看盤子都不算大。有一藥企BD負(fù)責(zé)人認(rèn)為，從綜合情況來看，“總體價(jià)格有點(diǎn)偏低。”
交易價(jià)格，是雙方談判的結(jié)果。從跨國藥企來看，它們有成熟且成體系的BD流程，它不會(huì)因?yàn)檫x擇眾多，就更改自己的購買策略。“大公司表面要做deal，因?yàn)樗麄冇袠I(yè)績壓力，但是同時(shí)他們也會(huì)變得很謹(jǐn)慎。”一位在美國的BD人士表示，這些年來，由于在基因項(xiàng)目中碰了一些南墻，跨國藥企變得也謹(jǐn)慎了些。
在他看來，跨國藥企內(nèi)部有較為成熟的BD戰(zhàn)略，方向確定性高，投機(jī)性低。除非業(yè)內(nèi)發(fā)生大的變量，否則不會(huì)突然做出重大改變。
在追求投資回報(bào)率的前提下，即便中國的ADC扎堆出海，大藥企的“掃貨”策略還是穩(wěn)健的，“跨國藥企BD時(shí)還是看核心臨床數(shù)據(jù)，不會(huì)因?yàn)橹袊腁DC貨量大，就盲目壓價(jià)掃便宜貨；也不會(huì)因?yàn)榭吹侥硞€(gè)ADC早期數(shù)據(jù)不錯(cuò)或者基礎(chǔ)研究扎實(shí)，就沖動(dòng)，給一個(gè)很高的價(jià)格，對(duì)于行業(yè)發(fā)展的方向，它們不會(huì)跟風(fēng)，是謹(jǐn)慎樂觀的。”
但在醫(yī)藥投資寒冬，一些國外的中小型藥企，在引進(jìn)項(xiàng)目時(shí)，會(huì)更在意談判的價(jià)格。而一些中國Biotech目前面臨融資難題，急于變現(xiàn)，這也使得一些Biotech報(bào)價(jià)較低。“從談判策略來說，如果你報(bào)價(jià)低，我不可能再抬高價(jià)，”以上藥企BD負(fù)責(zé)人表示。
國內(nèi)目前做ADC的Biotech比較多，不同靶點(diǎn)的ADC都有，所以跨國藥企就有好東西可以挑，“有空間以較好的價(jià)格買到臨床前期、表現(xiàn)又好的ADC產(chǎn)品。”
為什么是中國的ADC集結(jié)出海？從一個(gè)具體的案例中能看出整個(gè)脈絡(luò)。
其中，百力司康的HER2 ADC賣給衛(wèi)材這一案例，一度讓業(yè)內(nèi)人士有點(diǎn)“看不懂”。
“做HER2的ADC已經(jīng)很多，如果說它有什么差異化，能有多大呢？”一家Biotech的BD負(fù)責(zé)人直言，他和身邊同行都有點(diǎn)小驚訝，也討論過這個(gè)案例。從BD人的經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，他提出了一個(gè)可能的邏輯，“除了數(shù)據(jù)好，也許衛(wèi)材和百力司康之前有合作過，雙方有信任，現(xiàn)在繼續(xù)探索合作。”
“百力司康和衛(wèi)材曾經(jīng)有過合作，衛(wèi)材看中它的設(shè)計(jì)獨(dú)特”一位業(yè)內(nèi)人士表示，百力司康于2018年曾經(jīng)從衛(wèi)材手中買過Eribulin-linker payload，也就是化療藥艾立布林在修飾后作為payload。“此后，衛(wèi)材自己也將這個(gè)Eribulin-linker payload給自己的ADC用，而如今又從百力司康手里買回來，估計(jì)是數(shù)據(jù)不錯(cuò)。”
在Biotech尋找新方向的同時(shí)，國內(nèi)的投資人們也在尋找除了PD-1以外的新標(biāo)的。2016年，一位投資人注意到ADC整個(gè)領(lǐng)域，他收集了許多資料，這些資料給了他一個(gè)信號(hào)：ADC技術(shù)平臺(tái)非常有潛力，將PD-1之后的新治療浪潮。
ADC的概念早在百年前就已經(jīng)提出，但在這位投資人開始介入這個(gè)領(lǐng)域時(shí)，最成功的ADC藥物只有羅氏的T-DM1，這是第二代ADC，在2013年獲得FDA批準(zhǔn)上市，直到2022年，T-DM1仍然是全球銷量最高的ADC，全年?duì)I收21.8億美元。
在醫(yī)藥界，年銷售額超過10億美元的藥物便被譽(yù)為“重磅炸彈”，ADC這樣一個(gè)黃金翻滾的賽道，卻被除羅氏外的諸多跨國藥企集體錯(cuò)過?？鐕幤蠖荚朐贏DC的道路上折桂，但卻紛紛折戟，在T-DM1誕生后，很多藥企的路線順著T-DM1往下做T-DM2、3……，這些靶點(diǎn)的表現(xiàn)卻不盡如人意。于是，跨國藥企們要么擱置了這個(gè)賽道，要么進(jìn)度緩慢，除了第一三共。
在T-DM1時(shí)代，人類對(duì)ADC設(shè)計(jì)方向的主流理解是“更高的毒性，更小的DAR（藥物-抗體比例，Drug-Antibody Ratio）值”，結(jié)果都杳無音訊；只有第一三共選擇了“更高的DAR值，更穩(wěn)定的Linker”，懷著必?cái)≈墓萝妸^戰(zhàn)，沒想到卻成功了。2019年，第一三共的DS-8201上市，耀眼的數(shù)據(jù)成為一個(gè)里程碑，將ADC的臨床效果推向另一個(gè)等量級(jí)。
更重要的是，DS-8201的成功證明了其更看重Linker+Payload的道路走通了，這條道路需要強(qiáng)大的化藥能力，這幾乎正中中國藥企的紅心。
“ADC藥物既要盡可能減少毒性小分子的脫落以免毒性過強(qiáng)，同時(shí)在進(jìn)入腫瘤之后，又要釋放毒性小分子消滅腫瘤細(xì)胞，要達(dá)成兩個(gè)目標(biāo)的平衡，取決于Linker的設(shè)計(jì)水平”，以上投資人解釋，中國化工產(chǎn)業(yè)鏈完整，化藥研發(fā)能力強(qiáng)大，基礎(chǔ)條件原本就適合ADC藥物，一些Biotech一開始就選擇了ADC，在DS-8201出現(xiàn)后，更多的中國Biotech也加入進(jìn)來，“雖然比DS-8201晚了幾年，但國內(nèi)的ADC管線也算迅速跟進(jìn)，并且速度全球領(lǐng)先”。
因此，跨國藥企們集體錯(cuò)過的時(shí)間，被內(nèi)卷的中國的Biotech補(bǔ)上了。2019年以后，跨國藥企沒有時(shí)間再去選擇重新建平臺(tái)、找分子管線、上臨床，“它們開始在全球掃貨，剛好中國的大量ADC早期管線就擺在貨架上，這就是大的邏輯”。
回到2018年的國內(nèi)，以上投資人在整個(gè)ADC領(lǐng)域掃描尋找有潛力的Biotech，這時(shí)候他注意到百力司康，因?yàn)檫@家小公司“居然”說要做T-DM1之后的新一代ADC。
其時(shí)，國內(nèi)PD-1大分子藥的聲勢如火如荼，很多人沒有注意到衛(wèi)材的小分子藥Eribulin（艾立布林）即將在國內(nèi)上市。這是一款新型化療藥物，百力司康的創(chuàng)始人注意到了它，他曾經(jīng)為Eribulin做過研發(fā)工作，認(rèn)為Eribulin作為化療藥效果突出，如果使用成藥Eribulin作為payload，一旦成功，則有可能打開ADC的治療窗口。
之后，百力司康沿著這個(gè)思路做了下去。在成立后，它從衛(wèi)材license in了Eribulin，兩家公司從此建立了聯(lián)系。百力司康加入Eribulin做ADC，衛(wèi)材一直在跟進(jìn)百力司康的臨床數(shù)據(jù)，在看到初步的臨床數(shù)據(jù)后，衛(wèi)材認(rèn)為百力司康的ADC有克服DS-8201耐藥性的潛能。
買到DS-8201之后的新ADC，這對(duì)任何跨國藥企都有巨大吸引力，于是，衛(wèi)材主動(dòng)向百力司康發(fā)出了要約。
衛(wèi)材與百力司康的交易，是跨國大藥廠買進(jìn)中國小Biotech ADC權(quán)益的典型案例。當(dāng)已經(jīng)證明其具有巨大臨床價(jià)值的ADC，卻被跨國藥企集體錯(cuò)過，它們需要買管線補(bǔ)上ADC布局短板，在全世界尋找DS-8201之后的產(chǎn)品；中國化工背景適配國產(chǎn)ADC的研發(fā)，再加上中國的Biotech們強(qiáng)大的出海意愿，這幾點(diǎn)因素共同造就了國產(chǎn)ADC領(lǐng)域的出海熱潮。
從藥物機(jī)制角度出發(fā)，業(yè)內(nèi)普遍的觀點(diǎn)是，ADC不會(huì)成為下一個(gè)PD-1。
“最“卷”的時(shí)候，曾經(jīng)有幾十個(gè)PD-1同時(shí)報(bào)IND（新藥臨床試驗(yàn)），”陳松之（化名）是美國一家藥企的研發(fā)負(fù)責(zé)人，他沒有經(jīng)歷過PD-1在國內(nèi)“內(nèi)卷”的時(shí)代，但也從投資人口中聽到這樣的江湖傳說。當(dāng)年是千軍萬馬做抗體藥，如今是千軍萬馬做ADC，甚至感覺后者還要更多些。
不過，ADC的差異化比PD-1大很多，如果PD-1幾十家同時(shí)做就一個(gè)靶點(diǎn)，現(xiàn)在做ADC可以做幾十個(gè)靶點(diǎn)，每個(gè)靶點(diǎn)還有多樣性，每家藥企ADC的payload或者技術(shù)不同，數(shù)據(jù)就會(huì)不同，所以短期內(nèi)ADC重蹈PD-1覆轍的可能性不大。
雖然不會(huì)即刻成為下一個(gè)PD-1，ADC領(lǐng)域內(nèi)的泡沫也在逐漸堆砌。當(dāng)靶點(diǎn)且還有“內(nèi)卷”空間時(shí)，適應(yīng)癥的空間正在被擠壓得越來愈小。
“講到差異化，歸根到底是臨床中的差異化，但現(xiàn)在已經(jīng)上市的ADC的適應(yīng)癥已經(jīng)重疊起來了，” 陳松之表示，對(duì)于晚入局ADC的Biotech，如果做臨床的時(shí)間區(qū)間距離一些已經(jīng)上市主流適應(yīng)癥越遠(yuǎn)，在臨床中做出優(yōu)效性的壓力就越大、可能也越小。即使在臨床試驗(yàn)中做出了優(yōu)效性，相比AZ、羅氏這樣的大藥廠，市場開發(fā)也是非常難做。
中國制造業(yè)的一個(gè)特質(zhì)是“復(fù)制黏貼”很快。
前幾年，中國的藥企做ADC的并不多，如今已經(jīng)進(jìn)階到藥企沒有ADC就“沒法看”的狀態(tài)。國外需求很大，國內(nèi)已經(jīng)變現(xiàn)的藥企不少，“得益于”中國藥企強(qiáng)大的化工能力，泡沫就被快速催生出來，“很多藥企覺得ADC成效性高，似乎也不難做，無非就是把大分子小分子捏在一塊就好了。”
一些藥企開始加速度，自己有抗體的就用自家抗體，沒有抗體的就去找性價(jià)比高的抗體“直接拿”，然后再去做一些Linker，越快越好，甚至希望做到臨床前就能趕緊把管線賣出去。
很多資本已經(jīng)涌入，甚至有投資機(jī)構(gòu)直接找到陳松之，希望利用他團(tuán)隊(duì)的技術(shù)攢局，迅速做出一個(gè)立等可取的ADC，然后轉(zhuǎn)手賣掉，花幾千萬美元，賺個(gè)幾億甚至過十億美元。
風(fēng)險(xiǎn)是顯而易見的，一方面，這種湊數(shù)的臨床前研究做出的成果，可能在臨床中會(huì)出現(xiàn)問題。另一方面，千里馬常有，而伯樂不常有，即便趕工做出來一個(gè)速成版的ADC，未必就有跨國藥企等在管線后面伸手買。
還有一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)在于，沒有人能真正預(yù)估最終排隊(duì)上市的ADC有多少。中國藥企很多在研管線都掩藏在冰山之下，各自都不知道彼此做什么?，F(xiàn)在的賬算得再好，可能兩年后就是另一幅光景，尤其由于信息不對(duì)等，等一些藥企喜滋滋覺得占據(jù)優(yōu)越性的時(shí)候，可能同行們和它階段差不多，甚至超過它很遠(yuǎn)了。
“現(xiàn)狀是一大波人做ADC，前趕后趕，不管是有資源還是沒資源的，公司大的像恒瑞公司，小的像一些小Biotech，最后總像一個(gè)一股浪潮一樣，一波ADC開始進(jìn)入IND，”當(dāng)ADC的每月的報(bào)批速度越來越高，到一定峰值的時(shí)候，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能有所行動(dòng)，報(bào)批的門檻會(huì)抬高。
無論是政策還是市場的倒逼，國外的需求都不會(huì)無止境向國內(nèi)的ADC傾斜，“如今有些投資人一朝被蛇咬十年怕井繩，聽到是做HER2的話，已經(jīng)會(huì)說不碰了。”
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