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鈦媒體注：本文來源于微信公眾號深藍(lán)觀（ID：mic-sh366），作者 | 李昀，編輯 | 高翼，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。 

2023年5月17日，恒瑞醫(yī)藥合作伙伴Elevar Therapeutics宣布，已向FDA提交了新藥申請，將卡瑞利珠單抗（PD-1單抗）與阿帕替尼（VEGFR2抑制劑）聯(lián)用，一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者。

這是恒瑞在創(chuàng)新藥出海上的一次有力的嘗試。早在一個(gè)月前恒瑞年報(bào)業(yè)績會上，管理層就表示今年公司海外工作重點(diǎn)之一便是雙艾療法在海外的申報(bào)，中間間隔不到一個(gè)月，恒瑞的臨床執(zhí)行能力還是配得上其“一哥”的地位。

而雙艾療法其中之一便是恒瑞過去幾年重點(diǎn)押注的產(chǎn)品PD-1，因此這項(xiàng)申報(bào)也被賦予了另外一層意義，即和其它幾家主打PD-1的Biotech一起同臺競爭。

PD-1，這個(gè)被賦予了太多意義的單品，某種程度上是國內(nèi)創(chuàng)新藥的一個(gè)符號，既象征著國內(nèi)新藥創(chuàng)制能力從弱到強(qiáng)的轉(zhuǎn)變，也反映了國內(nèi)對高景氣度領(lǐng)域一擁而上的一種“從眾態(tài)勢”。恒瑞的這項(xiàng)聯(lián)合療法的申報(bào)，也算是從狂熱到冷靜之后，以平常心態(tài)去參與的一次海外對中國創(chuàng)新藥開發(fā)能力的大考。

題目并不容易。

肝癌領(lǐng)域里這兩年涌現(xiàn)出不少能稱得上“驚艷”的數(shù)據(jù)，已經(jīng)羅氏走在了前面，并且已經(jīng)得到FDA的認(rèn)可；默沙東的PD-1+TKI數(shù)據(jù)折戟，在于沒能證明聯(lián)合療法比侖伐單藥更有效。而恒瑞，雖然證明了比既有的指南優(yōu)效，但在和默沙東同樣的問題之下，又該如何去和FDA的委員會辯論？

但無論如何，恒瑞的這次申報(bào)更像是一場豪賭，如果真的能成功，無疑是對整個(gè)中國的創(chuàng)新藥能力的認(rèn)可。

大賽道里的險(xiǎn)途

眾所周知，肝癌是個(gè)大賽道。截至2020年，全球共有90萬左右的肝癌患者。而在每年的新增患者中，有近一半來自于中國。

和這個(gè)龐大市場不協(xié)調(diào)的是，肝癌的治療手段又極其貧乏。其中，切除是最常用的，但效果并不理想。中國科學(xué)院院士樊嘉在媒體采訪時(shí)介紹，接受根治性手術(shù)切除的肝癌患者5年復(fù)發(fā)率達(dá)40%-60%，5年生存率僅為50%-60%。

不管是中國還是其它國家，一線療法中使用時(shí)間最長的當(dāng)屬拜爾的分子靶向藥物索拉菲尼，用于無法手術(shù)切除的晚期肝癌患者。但該藥的臨床效果非常有限：PFS（無進(jìn)展生存期）167天，而安慰劑組為84天；MOS（中位生存期）10.7個(gè)月，而安慰劑組為7.9個(gè)月。同時(shí)，它還存在著嚴(yán)重的耐藥問題。

在這種情況下，圍繞晚期肝癌治療的研發(fā)大戰(zhàn)早早打響。其中略占上風(fēng)的是衛(wèi)材的侖伐替尼，在與索拉菲尼頭對頭試驗(yàn)中，ORR（客觀緩解率）成功翻倍（24.1%：9.2%），PFS明顯優(yōu)于索拉菲尼（7.4：3.7月）。

在各種聯(lián)合療法成為腫瘤界趨勢后，靶向聯(lián)合免疫治療為晚期肝癌治療打開思路。和傳統(tǒng)的單藥治療不同的是，聯(lián)合療法可以同時(shí)阻止免疫逃逸以及改變腫瘤的微血管異常，所以常見的組合是免疫檢查點(diǎn)抑制劑+抗血管生成靶向藥物。

羅氏的T+A（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）療法被首個(gè)證明有效。自2019年這項(xiàng)名為IMbrave150的臨床數(shù)據(jù)亮相以來，就被公認(rèn)取得了里程碑式的成就。在頭對頭試驗(yàn)中，T+A方案組的MOS達(dá)到了19.2個(gè)月，而索拉菲尼組為13.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降34%(HR 0.66)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降35%(HR 0.65)。

2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T+A方案用于肝癌一線治療，同年10月獲得NMPA批準(zhǔn)。在2021新版NCCN指南中，T+A被推薦為晚期肝癌一線靶向免疫治療的唯一優(yōu)選方案。

可以說，羅氏的T+A開啟了肝癌免疫聯(lián)合治療的時(shí)代。但也因?yàn)榕R床效果出色，一眾同期或后期的聯(lián)合療法無法超越，市場也進(jìn)入了長時(shí)期的沉寂期。

 “可樂療法”（侖伐替尼+帕博利珠單抗）由于在早期臨床中展現(xiàn)出的驚人效果，曾經(jīng)被寄予厚望。根據(jù)其Ⅰb期研究KEYNOTE-524，在招募的30名患者中，ORR為42.3%，單從數(shù)據(jù)結(jié)果上來看比T+A的30%更加優(yōu)秀。也因此，“可樂療法”在2019年7月得到了FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

當(dāng)所有人都相信這款療法能復(fù)刻T+A的成功時(shí)：去年八月，默沙東和衛(wèi)材卻宣布“可樂療法”在一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的III期LEAP-002研究中，未達(dá)到總生存期和無進(jìn)展生存期的雙重主要終點(diǎn)。

后來業(yè)內(nèi)復(fù)盤這次失利時(shí)，總是會提到對照組的設(shè)計(jì)問題：如果當(dāng)時(shí)LEAP-002選擇了抗腫瘤活性相對較低的索拉菲尼，這次臨床說不定可以成功。但事實(shí)上，之所以選擇侖伐替尼做對照，是因?yàn)楸O(jiān)管方面對腫瘤的聯(lián)合治療有要求：即需要療效析因，排除無效藥物混在聯(lián)合治療中一同獲得審批。

也就是說，在侖伐替尼已經(jīng)是一線療法的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)必須證明加上帕博利珠單抗后的確增強(qiáng)了療效。

反之，T+A之所以能這么容易地獲得成功，也是因?yàn)槎邌嗡帉ν砥诟伟┑闹委熜Ч緛砭筒惶?，ORR都不足20%。所以，從FDA對聯(lián)合治療的臨床設(shè)計(jì)要求來看，單藥本身的起點(diǎn)有多高，決定了試驗(yàn)難度的門檻有多高。

除了“可樂療法”之外，各大藥企也在探索不同的藥物組合。比如以O(shè)+Y（納武利尤單抗+伊匹木單抗）為代表的雙免疫療法，通過靶定兩個(gè)不同的檢查點(diǎn)，來實(shí)現(xiàn)機(jī)制的互補(bǔ)和協(xié)同。雖然有一定療效，但也具有較大的副作用，不及T+A只能退居二線方案。

在國內(nèi)，和“可樂療法”類似的“PD-1+侖伐替尼”的臨床還前途未卜。其中包括君實(shí)生物的特瑞普利單抗+侖伐替尼，基石藥業(yè)的舒格利單抗+侖伐替尼，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）+侖伐替尼都正處于關(guān)鍵的Ⅲ期階段。

而信達(dá)所做的“雙達(dá)組合”（信迪利單抗+貝伐珠單抗類似物）沿用的也是T+A路線。這款療法雖然臨床數(shù)據(jù)上略差于T+A，但價(jià)格僅為1/6，年治療費(fèi)用約12萬左右。

在這個(gè)意義上，恒瑞的“雙艾組合”和T+A、以及信達(dá)所做的方向類同，也是PD-1+VEGF 組合的玩家。同時(shí)，它也取得了不錯(cuò)的臨床數(shù)據(jù)：中位總生存期（OS）達(dá)到22.1個(gè)月，是目前晚期肝癌一線治療最長OS獲益組合。

但總的來說，免疫治療聯(lián)合療法在近幾年已經(jīng)呈現(xiàn)出趨同和模仿的趨勢，這也使得FDA在審批時(shí)更加謹(jǐn)慎。“FDA的態(tài)度就是，要通過審批必須要比之前獲批的藥明顯更好才行，畢竟價(jià)格不便宜。如果效果和機(jī)制都差不太多，那可能就會遇到一定的上市阻力。” 一名了解FDA審批的人說。

雙艾背后的考慮

“雙艾組合”在美國遞交上市申請，是基于 III 期臨床試驗(yàn)CARES-310，對照組是索拉非尼，主要終點(diǎn)為 IRC 評估的PFS和OS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為ORR。

一名熟悉FDA審批的業(yè)內(nèi)人士對此表示，此次申請存在很多不確定因素，其中最重要的可能在于目前公布的臨床數(shù)據(jù)并不比T+A有顯著優(yōu)勢。畢竟，T+A的通過提升了肝癌聯(lián)合療法的門檻，且兩者都采用老藥索拉菲尼作為對照組，但是雙艾組合的OS效益卻更弱一些，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.62，高于T+A的0.58。

在很多人看來，這是恒瑞想要突破目前國產(chǎn)PD-1出海窘境的奮力一搏。

這次申請，也使得恒瑞成為信達(dá)、君實(shí)、百濟(jì)、天晴之后，第五家正式向 FDA 提交上市申請的國產(chǎn)PD-1藥企。此前，PD-1出海大戰(zhàn)陷入僵持。去年三月，信達(dá)的信迪利單抗正式受到來自FDA的拒信，而君實(shí)的特瑞普利單抗、百濟(jì)的替雷利珠單抗，都還在焦灼地等待最終回復(fù)。

可以說，如果這次恒瑞能夠讓卡瑞利珠單抗乘上聯(lián)合療法的順風(fēng)車，它將成為這場持久戰(zhàn)的破局者。

但目前來看，前景并不樂觀。

首先，非亞洲患者占比低是一個(gè)方面：Elevar的CMO Jan Van Tornout 曾表示，由于疫情原因，該研究招募了17.3%的非亞洲患者，低于 FDA 20%的期望。同時(shí)，試驗(yàn)在美國僅有8個(gè)中心，而在美國和歐洲等國家，丙肝是晚期肝癌的主要誘因，因此這方面的忽略也會帶來審批的問題。

“目前已知的風(fēng)險(xiǎn)還是很明顯的：不是US/NA數(shù)據(jù)，單藥也沒有得到通過，尤其考慮到現(xiàn)在的中美關(guān)系環(huán)境對出海的阻礙。恒瑞也和FDA有過Pre-NDA溝通，但不知道FDA是怎么建議他們的。”上述業(yè)內(nèi)人士補(bǔ)充道。

盡管如此，恒瑞之所以選擇冒險(xiǎn)，也是因?yàn)閷Ξa(chǎn)品有一定信心。

在國內(nèi)，2022版肝癌診療指南中，“雙艾組合”由2020年指南中一線治療備選方案升級為首選治療方案之一，證明了該療法的突破性作用。

而對單藥來說，卡瑞利珠單抗在美國也有一定的申請經(jīng)驗(yàn)。2021年4 月 ，恒瑞宣布美國 FDA 授予卡瑞利珠單抗孤兒藥資格認(rèn)定，用于肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥。

但這種經(jīng)驗(yàn)只限于對藥物的適應(yīng)癥開發(fā)階段有效，畢竟之前遭拒的信達(dá)手里也拿著一把孤兒藥認(rèn)定資格，但這并沒能改變它最終申請失敗的結(jié)局。

并且，更便宜的上市價(jià)格也不會決定FDA的選擇。“FDA不會因?yàn)樗幤犯阋硕I賬，之前禮來已經(jīng)得到了這個(gè)教訓(xùn)。其中的一個(gè)原因在于：美國總是會有越來越多的新藥作為替代方案。” 上述業(yè)內(nèi)人士說道。

“最關(guān)鍵的是，T+A在2020年剛剛通過FDA新藥申請。同一賽道的藥你在國外做，標(biāo)準(zhǔn)療法和在美國做是不一樣的。因?yàn)槊绹偸怯行滤帲?zwj;‍所以你的標(biāo)準(zhǔn)療法已經(jīng)在人家看來算是過時(shí)了。你使用的比照組人家現(xiàn)在都不用了，那你即使證明了比比照組更優(yōu)又有什么意義？這個(gè)跟FDA之前拒了禮來的申請是一樣的道理。”上述熟悉FDA的人說到。

同時(shí)，因?yàn)榭ㄈ鹄閱慰共]有得到FDA批準(zhǔn)，即使臨床證明聯(lián)合療法比單藥更有效——即上述的療效析因，也是徒勞。“沒有足夠的數(shù)據(jù)支撐你的單藥有效，即使是早期研究結(jié)果還不錯(cuò)，F(xiàn)DA也不會承認(rèn)你的聯(lián)合療法有用。”這位人士補(bǔ)充道。

沒有鮮花的掌聲

但恒瑞的沖鋒，即使是失敗，對于公司發(fā)展而言也并不是全無好處。

在近期的恒瑞業(yè)績交流會上，一名業(yè)內(nèi)人士表示：目前公司的國際化策略正在進(jìn)行比較大的調(diào)整，海外合作層出不窮，比如和treeline的合作，通過海外合作伙伴資源開發(fā)海外市場。由于地緣政治、資本市場等原因，目前以對外授權(quán)為主要目標(biāo)。

從2018年至2021年，恒瑞醫(yī)藥的海外收入占營收比重一直低于4%，因此對于恒瑞來說，聯(lián)合療法的一個(gè)作用還在于連結(jié)更多的海外合作。Elevar是阿帕替尼的海外權(quán)益持有者，與恒瑞卡瑞利珠單抗的聯(lián)用臨床合作在 2018 年 10 月達(dá)成。換句話說，通過FDA申請，恒瑞可以更好地和對外授權(quán)方實(shí)現(xiàn)綁定。

更何況，如今藥企的PD-1出海都奔著擴(kuò)展適應(yīng)癥的方向?？ㄈ鹄閱慰乖趪鴥?nèi)已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批8個(gè)適應(yīng)癥。如果這次作為肝癌新藥FDA申請成功，那也就為之后的其它適應(yīng)癥申請打好基礎(chǔ)；而如果失敗，也還可以再嘗試其它適應(yīng)癥的申請。

同時(shí)，雙艾組合的申請對市場信心的提振也有極大作用。

上述業(yè)內(nèi)人士表示：“我之前見過FDA很直接地告訴公司不要提交申請，但公司還是提交了。其中的考量可能在于：公司需要在短期內(nèi)拉動股價(jià)，所以FDA拒絕了其實(shí)他們也并不意外。”

恒瑞也有一些市值管理的“嫌疑”：公司去年把研發(fā)資金很大一部分資本化了，這個(gè)做法無可厚非，但相比此前恒瑞一向在財(cái)務(wù)上以最苛刻要求自己的情況有所不同，恒瑞也開始需要做一些滿足資本市場預(yù)期的事情。

所以，和申請消息幾乎同時(shí)到來的是：5月15日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司擬以6億元至12億元回購股份，回購價(jià)格不超過70.14元/股。

在資本寒冬已經(jīng)開始出現(xiàn)融化跡象的現(xiàn)在，如何能聚攏起第一批市場參與者的信心，是各大藥企行動前的必然考量。而恒瑞通過發(fā)出向海外進(jìn)軍的信號彈，已經(jīng)向所有人表達(dá)了自己的態(tài)度。

回到這次申報(bào)上，以恒瑞在臨床上的執(zhí)行效率，出海并不是一件需要太多準(zhǔn)備的事，恒瑞此前在這塊聲音寥寥，更多是作為一家穩(wěn)健型的企業(yè)選擇在自己的優(yōu)勢場（本土市場）里繼續(xù)深耕。

而如今恒瑞也官宣要帶著重磅產(chǎn)品進(jìn)軍FDA，也正式宣告了中國的創(chuàng)新藥企，真正到了一個(gè)走向全球化的時(shí)代關(guān)口。

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