圖片來源@視覺中國
文｜醫(yī)曜
股價閃崩讓創(chuàng)新藥再次成為市場關(guān)注焦點。先有康寧杰瑞5個交易日股價暴跌40%，后有美國Rain Oncology公司股價一夜暴跌87%，臨床試驗未達預(yù)期是造成兩家公司股價閃崩的核心誘因。
不過，與Rain臨床試驗失敗不同，康寧杰瑞則是因為KN046三期臨床試驗（KN046-301）的OS（總生存期）暫未達到統(tǒng)計學(xué)顯著差異，因此未能成功完成揭盲。沒有能夠如期揭盲固然會影響公司的價值，但延期揭盲并不等于失敗，KN046在進一步收集患者數(shù)據(jù)后，依然有望達到最終的OS終點。
通過近期發(fā)生的兩次閃崩，給投資者留下了一系列復(fù)雜課題：究竟應(yīng)該如何看待不確定性如此之高的創(chuàng)新藥？對于康寧杰瑞而言，這次揭盲失敗又有怎樣的影響呢？
首先，我們必須先搞清楚KN046-301試驗對于康寧杰瑞的意義。
康寧杰瑞是一家名副其實的創(chuàng)新藥公司，在此之前，康寧杰瑞已經(jīng)有一款PD-L1抑制劑上市，是全球首款上市的皮下注射方式給藥的PD-L1抑制劑，大幅提升了患者的用藥依從性。目前，公司旗下有多款頗具潛力的在研管線，而KN046正是最接近上市的那款。KN046-301試驗正是決定KN046能否順利上市的關(guān)鍵試驗，也是近期資本市場所關(guān)注的焦點。
圖：康寧杰瑞產(chǎn)品管線，來源：公司演示資料
如此重要的一次關(guān)鍵試驗未達預(yù)期，其實存在很多值得復(fù)盤和總結(jié)的東西。在我們看來，KN046-301試驗的失敗并非療效不行，而是試驗設(shè)計層面存在疏漏。為何這樣說呢？因為KN046進行的鱗狀NSCLC（非小細胞肺癌）三期臨床試驗雖然表明對標的是安慰劑，但實際上對標的則是PD-1抑制劑，從而增加了試驗的難度。
KN046-301試驗中，康寧杰瑞的對照組為“安慰劑+化療”，試驗組本應(yīng)有較為明顯的數(shù)據(jù)。然而，這樣的試驗設(shè)計實則忽略了患者的求生本能。如果對照組的患者病情惡化，那么他們肯定會采取更多后續(xù)療法治療疾病，而PD-1抑制劑正是NSCLC的對應(yīng)療法之一，因此對照組患者很可能在療效不足的情況下去使用PD-1抑制劑救命。
這也是意味著，KN046試驗組的對照對象從“安慰劑+化療”變成了“PD-1+化療”，由于PD-1抑制劑對于鱗狀NSCLC患者而言本就有很好的療效，因此才會出現(xiàn)實驗組OS并未出現(xiàn)顯著差異的情況。
揭盲失敗并不因為療效不足，而是忽略了臨床試驗可能存在的客觀問題。
盡管KN046-301試驗未達預(yù)期，這卻并不會對KN046的商業(yè)化造成太多影響。因為KN046-301試驗本就是一項象征意義大于商業(yè)實質(zhì)的試驗。
從目前公布的靜態(tài)數(shù)據(jù)對比看，在鱗狀NSCLC這一適應(yīng)癥上，KN046并沒有絕對的療效優(yōu)勢。在K藥、百澤安、達伯舒等多款PD-1抑制劑已經(jīng)獲批鱗狀NSCLC的一線療法的情況下，即使KN046成功獲批這一適應(yīng)癥，但如果沒有直接的頭對頭試驗，又怎會說服醫(yī)生不用更加成熟的PD-1抑制劑，而改用KN046呢？
圖：NSCLC適應(yīng)癥療效對比，來源：公司演示資料
沒有頭對頭試驗，KN046只能作為PD-1抑制劑的補充療法，商業(yè)化前景將被嚴重限制。也就是說，KN046如果想在鱗狀NSCLC上有所作為，那么與PD-1抑制劑的頭對頭試驗就是一個不得不做的試驗，它必須向市場證明KN046的療效要明顯優(yōu)于PD-1抑制劑才行。
在沒有完成與PD-1抑制劑的頭對頭試驗之前，KN046實則并不會貢獻太多的營收，其核心意義更多在于戰(zhàn)略層面和投資者信心層面。這也是為何康寧杰瑞制藥準備在今年下半年開展與PD-1抑制劑頭對頭試驗的原因。
圖：康寧杰瑞2023年重要里程碑和催化劑，來源：公司演示資料
KN046-301試驗揭盲失敗只推遲了這款藥物的上市時間，并不會影響KN046的核心價值，與PD-1抑制劑的頭對頭試驗才是決定這款藥物在鱗狀NSCLC適應(yīng)癥天花板的關(guān)鍵。
2021年FDA發(fā)布了《雙特異性抗體研發(fā)指南》，明確強調(diào)了雙抗藥物在臨床研究時要明確對比單抗的療效與安全性。這也揭示了雙抗藥物的核心價值在于，進一步提升單抗藥物的藥效或提升安全性。
KN046是一款PD-L1/CTLA-4的雙抗藥物，擁有PD-1和CTLA-4兩個靶點。又因為PD-1抑制劑是一種十分成熟的藥物，因此PD-L1/CTLA-4雙抗藥物的核心價值就是如何占據(jù)PD-1所無法觸及的市場。
縱觀全球市場，共有9款雙抗藥物獲批，且已經(jīng)有一款PD-L1/CTLA-4雙抗藥物上市，它就是康方生物的卡度尼利單抗。通過對標卡度尼利單抗，無疑會幫助投資者更加理解KN046的價值。
卡度尼利單抗獲批的適應(yīng)癥為宮頸癌。在獲批之前，康方生物曾公布與PD-1單藥、PD-1和CTLA-4聯(lián)用方案的靜態(tài)對比數(shù)據(jù)，卡度尼利單抗均顯示出更勝一籌的數(shù)據(jù)。可見產(chǎn)品獲批的關(guān)鍵還是在于療效，想要獲得市場的認可就必須展示出強于PD-1單藥和聯(lián)用療法的數(shù)據(jù)。
圖：卡度尼利單抗療效對比，來源：公司演示資料
PD-1抑制劑雖然療效不俗，但卻存在一個典型的缺陷，那就是應(yīng)答率不高。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，PD-1抑制劑作為單藥使用對實瘤的整體應(yīng)答率僅為15%-20%，對于PD-L1低表達的患者而言，就只能使用化療等傳統(tǒng)且低效手段維系治療，因此PD-1聯(lián)用方案也成為業(yè)界探尋的焦點。與普通聯(lián)用方案相比，雙抗藥物能夠明顯提升響應(yīng)率，同時安全性更高。
基于此，我們可以將KN046的核心價值定義為：彌補PD-1抑制劑的遺憾，同時降低聯(lián)用療法的不良率。
即使KN046的鱗狀NSCLC適應(yīng)癥能夠如期獲批，它也很難成為爆款，其意義更多存在于戰(zhàn)略層面。
對于投資者而言，KN046最值得押注的并不是鱗狀NSCLC適應(yīng)癥，而是KN046具備治療胸腺癌、胰腺癌、三陰乳腺癌等對 PD-1 單藥無應(yīng)答的癌癥的潛力。如果KN046能夠拿下這些適應(yīng)癥，是會讓康寧杰瑞投資價值得到顯著提升的。
圖：KN046臨床結(jié)果，來源：公司演示資料
目前，KN046競爭力最強的適應(yīng)癥是胰腺癌，康寧杰瑞已經(jīng)完成臨床3期患者招募，如果后續(xù)試驗數(shù)據(jù)不錯，那么KN046有望成為胰腺癌市場的潛力明星藥物。
胰腺癌是醫(yī)學(xué)界公認的“癌中之王”，其中約 90%的胰腺癌為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)，具有發(fā)現(xiàn)難、進展快、致死率高的特點。由于PD-1抑制劑對于胰腺癌無應(yīng)答，因此目前胰腺癌主要以化療方案為主，二線療法僅有伊立替康脂質(zhì)體（易安達）。
根據(jù)2022年9月歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會數(shù)據(jù)，在一項易安達的對照試驗中，共納入了298例一線治療失敗患者，達到了主要終點，治療組的中位總生存期為7.39個月，對照組僅為4.99個月，治療組和對照組的中位無進展生存期(mPFS)分別為4.21個月和1.48個月。盡管易安達作為二線療法發(fā)揮了一定作用，但顯然晚期胰腺癌依然存在極大的醫(yī)療缺口。
這意味著，在胰腺癌臨床中將不會出現(xiàn)如KN046-301中存在的強大后線療法干擾的問題。如果KN046能夠拿下胰腺癌，那么有望成為這一適應(yīng)癥的核心療法，無疑具備更大的市場價值，將成為決定公司營收天花板的關(guān)鍵。
對于康寧杰瑞而言，KN046揭盲成功與否其實并沒有那么重要，并不存在像Rain公司臨床失敗遭遇價值毀滅的情況。即便如期上市，后續(xù)的跟進試驗也是必須要做的，究其根本真正的規(guī)模性營收只有在療效得到權(quán)威認可之后才能實現(xiàn)。
在上述分析基礎(chǔ)上，不難得出這樣的結(jié)論：KN046-301揭盲失敗對公司造成的影響其實遠沒有股價表現(xiàn)出的那樣劇烈。既然如此，為何很多投資者依然選擇拋售康寧杰瑞的股票呢？這背后或許存在更多“研發(fā)”之外的因素。
在康寧杰瑞發(fā)布揭盲失敗公告的前一天，公司股價就已經(jīng)暴跌18%，成交額高達4.15億港元。大多數(shù)投資者一臉懵逼的時候，就已經(jīng)有“先知先覺”的資金提前跑路拋售股票。不對等的信息差放大了投資者的恐慌，進一步打垮了投資者的信心。
比揭盲失敗更可怕的是信心的喪失。培養(yǎng)一個深度信賴公司的忠實投資者，不僅需要長時間的認同，更需要基于公司大量的研究。對于這樣的忠實投資者，需要的是長期的交流與溝通，如果沒有人把投資者當回事，那么投資者必然只能選擇傷心的離開。
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