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兩個(gè)月前，在新冠疫情中因mRNA疫苗大熱的公司BioNTech ，宣布和華人科學(xué)家夫婦劉陽、鄭盼創(chuàng)辦的總部位于馬里蘭的創(chuàng)新藥公司OncoC4（昂科醫(yī)藥）開展一項(xiàng)預(yù)付款2億美元的合作，這個(gè)消息迅速成為圈內(nèi)人熱議的焦點(diǎn)。
預(yù)付款2億美金，在創(chuàng)新藥漫長的寒冬中，是近期難得的一個(gè)好交易。
2個(gè)月過去了，盡管寒冬略有回暖，此后中國Biotech的創(chuàng)新藥license out也在ADC領(lǐng)域出現(xiàn)了幾個(gè)交易，但BioNTech和昂科醫(yī)藥的deal，依舊是其中最好的一個(gè)。
上一次，劉陽和鄭盼的名字頻繁出現(xiàn)，是2020年11月和默沙東的合作——默沙東宣布以4.25億美元現(xiàn)金預(yù)付款收購昂科免疫的CD24-Fc。
被默沙東收購的CD24FC，是13年前的2009年劉陽和他的團(tuán)隊(duì)的一個(gè)重大突破：發(fā)現(xiàn)了CD24“抑制人體細(xì)胞死亡引起的炎癥反應(yīng)”的重要作用——這一成果發(fā)表在2009年的《科學(xué)》雜志上，也成為研制新藥CD24FC的理論基礎(chǔ)。
而這一次引發(fā)熱議的2億美金預(yù)付款的合作，被BioNTech收購的昂科醫(yī)藥的ONC-392，是新一代人源化的抗CTLA-4單克隆抗體，這個(gè)藥物的基礎(chǔ)是劉陽和鄭盼于2002年前后篩選出的小鼠抗人CTLA-4單克隆抗體。而CTLA-4單克隆抗體的理論研究，也是劉陽鄭盼20多年前就開始致力的理論研究。
從基礎(chǔ)科學(xué)研究開始的制藥道路，難免漫長。
在過去30年中，他們錯(cuò)過了兩輪世界生物制藥的熱潮。尤其是過去五年資本瘋狂涌入中國創(chuàng)新藥時(shí)期，那時(shí)做me-too、fast-follow的公司，動輒能拿到千萬美金的融資，但也導(dǎo)致同靶點(diǎn)的藥扎堆出現(xiàn)。
當(dāng)近兩年資本寒冬席卷創(chuàng)新藥領(lǐng)域時(shí)，扎堆出現(xiàn)的藥物的紙面黃金迅速貶值。而經(jīng)過長時(shí)期理論驗(yàn)證做出的藥開始破冰而出。
曾經(jīng)屬于他們的漫長的冬季，結(jié)束了。
80年代畢業(yè)于武漢大學(xué)生物系的劉陽，在本科階段即選擇了免疫學(xué)這一領(lǐng)域作為學(xué)術(shù)方向。隨后，他在國內(nèi)的研究生生涯，以及澳大利亞和美國的博士、博生后深造，一直未改變方向。
在上世紀(jì)末科學(xué)界開啟的新型癌癥治療中，2001年劃時(shí)代的抗癌藥物格列衛(wèi)橫空出世，將分子靶向領(lǐng)域的熱潮燃到頂點(diǎn)。腫瘤免疫治療的先鋒， 則是2011年獲批的抗CTLA-4抗體伊匹單抗?？笴TLA-4抗體是當(dāng)年許多藥企開發(fā)的重點(diǎn)，也是劉陽和鄭盼免疫學(xué)領(lǐng)域研究的重要領(lǐng)域。當(dāng)時(shí)，CTLA-4對于抑制腫瘤生長的有效性，已得到公認(rèn)。但具體是究竟是何種原因，學(xué)界并無統(tǒng)一觀點(diǎn)。
這種疑惑就像當(dāng)觀察到一個(gè)身材高大的人能夠擊敗敵人，那么這個(gè)人擊敗敵人的原因是因?yàn)樯砀摺⑦€是體重、還是身手的敏捷？對一種藥物有效的具體研究，恰恰是學(xué)術(shù)研究的重點(diǎn)。
對于CTLA-4的生物學(xué)功能，當(dāng)年占據(jù)統(tǒng)治地位的流行觀點(diǎn)是：CTLA-4是T細(xì)胞內(nèi)在的負(fù)調(diào)節(jié)分子。CTLA-4：B7通路的功能是抑制初始T細(xì)胞，其中包括抗腫瘤T細(xì)胞，的活化。按照流行的理論，CTLA-4抗體能通過阻斷篩選CTLA-4與B7的相互作用而活化抗腫瘤T細(xì)胞。由此，尋找有免疫療效的CTLA-4抗體的主要方法就是體外阻斷實(shí)驗(yàn)。
劉陽回憶，當(dāng)年自己實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)與流行的觀點(diǎn)相悖。如果理論不對，根據(jù)這個(gè)理論設(shè)計(jì)的體外阻斷實(shí)驗(yàn)也未必能篩選到最有效的CTLA-4抗體。同時(shí)由于CTLA-4的功能與自身免疫病的密切關(guān)系，CTLA-4抗體的安全性也應(yīng)該作為主要篩選指標(biāo)。
1999年，劉陽鄭盼實(shí)驗(yàn)室發(fā)明了一種方法，就是現(xiàn)在流行的“基因敲進(jìn)小鼠”。即把小鼠的CTLA-4基因敲除，改換成人的CTLA-4基因。那么，在改換成人CTLA-4基因的小鼠體內(nèi)，就有了完整的免疫系統(tǒng)和人的CTLA-4靶點(diǎn)——可以觀察CTLA-4抗體藥物的療效和毒性。
在體外的環(huán)境里，按照流行理論，劉陽和鄭盼篩選了幾個(gè)具有體外阻斷功能的抗體，但是他們發(fā)現(xiàn)，這幾個(gè)抗體在體內(nèi)的活性非常不一樣—抗體和靶點(diǎn)在體內(nèi)的結(jié)合，產(chǎn)生什么反應(yīng)，是巨大的迷局，也是藥物是否有效、毒副作用究竟多大的重要秘密。
而且，他們發(fā)現(xiàn)其中一些抗體有效性與自身免疫副作用性成正比，這是免疫治療最重要的難題之一。他們用人CTLA-4基因敲進(jìn)小鼠對一系列的抗CTLA-4抗體進(jìn)行體內(nèi)篩選，有趣的是，他們篩選到了一個(gè)療效最好的CTLA-4抗體，同時(shí)自身免疫副作用性也是最小的。2005年，他們報(bào)告了這個(gè)不合時(shí)宜的結(jié)果，理所當(dāng)然地沒有受到注意。
彼時(shí)這個(gè)Class里已經(jīng)有藥物處于臨床階段，在當(dāng)年普遍追尋“First in Class”的語境之下，進(jìn)度某種意義上比數(shù)據(jù)更重要。于是，劉陽和鄭盼中斷了他們CTLA-4抗體藥物的推進(jìn)。
“2011年，CTLA-4特異性抗體Yervoy被FDA批準(zhǔn)上市，我們覺得沒有必要再做第二個(gè)藥。”劉陽談到當(dāng)年放棄的原因。在外界看來，這種選擇是因?yàn)槊绹鴮W(xué)術(shù)界科學(xué)家對只做“First-in-Class”的堅(jiān)持，其實(shí)，當(dāng)時(shí)還有一個(gè)現(xiàn)實(shí)的原因，“公司的人力、資金有限，不支持同時(shí)做幾個(gè)項(xiàng)目。”劉陽解釋。
然而十幾年間，也是這個(gè)抗體，讓他們回頭做系統(tǒng)的生化，細(xì)胞和免疫學(xué)方面的學(xué)術(shù)研究，再把CTLA-4起作用的機(jī)理弄明白。
最終，在研究了十幾年后，劉陽和鄭盼團(tuán)隊(duì)提出了CTLA-4抗體抗癌療效與免疫治療相關(guān)副作用的機(jī)理：CTLA-4抗體的抗癌療效與阻斷CTLA-4與B7的相互作用無關(guān)；免疫治療相關(guān)副作用源于它們引起的CTLA-4降解。
越來越多的理論研究證明，CTLA-4抗體通過抗體Fc受體介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)，有效清除高表達(dá)CTLA-4的腫瘤局部調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），從而解除Treg的免疫抑制效應(yīng)，達(dá)到抗腫瘤效果——而不是傳統(tǒng)理論中的通過把CTLA-4:B7通路的副調(diào)信號去掉。
這件事也反映了一個(gè)事實(shí)，生物醫(yī)藥行業(yè)里，最快的，不一定是最好的。
ONC-392最大的特點(diǎn)就是它不引起CTLA-4降解。保護(hù)CTLA-4不僅降低了CTLA-4抗體的毒性，也提高清除腫瘤局部Treg活性。其在多種癌癥病人中安全和療效數(shù)據(jù)在同行中備受關(guān)注。
CTLA-4抗體的免疫治療開發(fā)，是一個(gè)簡明免疫理論與復(fù)雜免疫系統(tǒng)的博弈。
BMS的Yervoy和AZ的Imjudo都是按照流行的理論，通過體外阻斷實(shí)驗(yàn)篩選出來的抗體。由于當(dāng)時(shí)動物模式的限制， 臨床前的有效性是通過抗鼠CTLA-4抗體在小鼠中進(jìn)行的,藥物進(jìn)入病人臨床試驗(yàn)前沒能評價(jià)對抗人CTLA-4抗體在體內(nèi)作用后有效性和毒性。
劉陽擔(dān)心這種實(shí)驗(yàn)方式，這背后是化學(xué)和免疫學(xué)的差異：化學(xué)是一個(gè)清晰的學(xué)科，在體外各種分子的反應(yīng)一目了然。但免疫學(xué)更接近臨床醫(yī)學(xué)，是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。體外的分子進(jìn)入體內(nèi)，完全不知道即將發(fā)生什么，就像進(jìn)入一個(gè)不可測的深淵。
但如果一個(gè)機(jī)理完全搞清楚再去做藥，花費(fèi)的時(shí)間至少十年以上，這意味著制藥產(chǎn)業(yè)不復(fù)存在。因此，制藥業(yè)本質(zhì)上是科學(xué)和效率的共生和博弈，這種矛盾和張力是創(chuàng)新藥九死一生的根源。
一些效果很好的免疫藥品，它的誕生充滿了偶然因素。一位抗體領(lǐng)域頂級的科學(xué)家評論一款CAR-T藥品的成功，“他們自己都不知道最終發(fā)生作用的是什么，如果后來者根據(jù)他們宣稱的理論去做，大概率會失敗。” Yervoy和Imjudo，兩款抗CTLA-4藥物的命運(yùn)，也許與流行理論無關(guān)，也許維系于Fc段決定的抗體去除Treg 的能力。
FDA批準(zhǔn)一款藥的初衷也極其現(xiàn)實(shí)，它批準(zhǔn)的永遠(yuǎn)是現(xiàn)階段條件下對臨床治療有優(yōu)勢的藥品，而不是一款完美的藥品。但最終這款上市藥品的命運(yùn)，還是會交給臨床和市場的驗(yàn)證。
幸運(yùn)的是，CTLA-4領(lǐng)域第一個(gè)特異性抗體藥Yervoy，能夠成功通過審批。不幸的是，它隨后的命運(yùn)印證了當(dāng)初劉陽的隱憂。
Yervoy的理論是把細(xì)胞正常的免疫耐受機(jī)理給去掉，然后再激發(fā)T細(xì)胞的作用，抑制腫瘤，同時(shí)有副作用，無非就是一個(gè)平衡的問題。但上市后，它的毒副作用過高，許多藥企幾乎馬上放棄了CTLA-4抗體藥的研究。
當(dāng)然Yervoy有幸采用了IgG1 Fc，因而具有清除Treg的能力。盡管毒副作用大，但還是有效，目前每年能夠銷售20億美金。但在2014年，效果更強(qiáng)、風(fēng)作用更小的增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷力的免疫抑制藥物抗PD-1或PD-L1抗體的出現(xiàn)，又拉起了一波資本和藥企追逐PD-1的熱潮。
CTLA-4、Yervoy的風(fēng)口從2014年K藥 和O藥的獲批后便成了過氣的明星，迎來了十幾年的空白期。
在CTLA-4領(lǐng)域12年的寂寞期中，癌癥免疫治療領(lǐng)域風(fēng)起云涌。2014年pd1出爐；2017年第一款car-t面世；2022年開始，ADC領(lǐng)域熱火朝天。而2015年，在畢井泉開啟的中國藥監(jiān)政策的改革后，中國創(chuàng)新藥爆發(fā)出了蓬勃的生命力，資本涌入創(chuàng)新藥，催生的繁榮，也制造了泡沫。
中國創(chuàng)新藥一方面和世界免疫學(xué)發(fā)展的步調(diào)一致，PD-1、Car-t、ADC領(lǐng)域無數(shù)藥企、資本涌入；另一方面，扎堆的生產(chǎn)也催生了內(nèi)卷的，出海美國也因同類藥品FDA批準(zhǔn)過多，如果沒有更好的效果，終究難以通過審批。
這些風(fēng)口，劉陽和鄭盼并未參與。當(dāng)2011年Yervoy上市后，發(fā)現(xiàn)它的毒副作用太大時(shí)，他們反倒又開始繼續(xù)CTLA-4領(lǐng)域的藥物研發(fā)——如果一款藥有成為“Best-in-Class”的可能，重燃了他們繼續(xù)研發(fā)的激情。
雖然CTLA-4領(lǐng)域略顯平淡，但因?yàn)镃TLA-4抑制癌癥的機(jī)理是存在的，這個(gè)領(lǐng)域同時(shí)也在緩慢發(fā)展。第一款上市的CTLA-4藥物Yervoy在過去12年里，適應(yīng)癥從最初的黑色素瘤之外，也增加了與O藥聯(lián)用的結(jié)直腸癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌等適應(yīng)癥。
而PD-1面世之后，為了增進(jìn)PD-1的療效，和PD-1機(jī)理不同的免疫藥物Yervoy，也成為癌癥治療聯(lián)合用藥的一項(xiàng)選擇。劉陽做了一個(gè)有趣的比喻，“T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞非常辛苦，PD-1是增強(qiáng)T細(xì)胞攻擊力的；但CTLA-4領(lǐng)域的藥物，是將給T細(xì)胞搗亂的那些家伙控制住。”
空白期的進(jìn)展體現(xiàn)在了最新的數(shù)據(jù)上：Yervoy的擁有者Bristol-Myers Squibb公司報(bào)告稱，與2021年第一季度相比，Opdivo和Yervoy在2022年第一季度的銷售額增長了5%。
由于Yervoy的毒副作用依舊沒有解決，獲批的適應(yīng)癥還很有限。
癌癥免疫治療市場的潛力、CTLA-4抑制癌癥的機(jī)理和第一款上市藥品的不完美，讓沉寂許久的CTLA-4領(lǐng)域再度被關(guān)注。2022年10月，阿斯利康CTLA-4抗體藥物tremelimumab（Imjudo）在多種癌癥類型（包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌和膀胱癌）中的臨床試驗(yàn)失敗后，終于在肝癌領(lǐng)域通過審批——成為過去12年，第二款上市的CTLA-4抗體藥物。
在新冠疫情中因開發(fā)mRNA疫苗的名聲大噪的德國公司BioNTech，又將目光專注在了癌癥免疫治療領(lǐng)域。其實(shí)，BioNTech公司在2008年成立時(shí)，本來就是開發(fā)和生產(chǎn)個(gè)性化的癌癥免疫療法。
最終，BioNTech 看到了OncoC4（昂科免疫）的“ONC-392”，完成了文章開頭那一場收購。
和BioNTech相似的是，在新冠疫情中，劉陽和鄭盼也為疫情忙碌。
2009年，劉陽鄭盼團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)“能夠抑制人體細(xì)胞死亡引起的炎癥反應(yīng)”的CD24， 2015年，在研究的基礎(chǔ)上，他們開始用原創(chuàng)的CD24Fc治療骨髓移植病人的移植物抗宿主病。
2020年，當(dāng)發(fā)現(xiàn)新冠病人的主要死亡原因是炎癥反應(yīng)時(shí)，昂科免疫緊急向FDA申請了CD24Fc在新冠重癥病人中的III期臨床試驗(yàn)。最終，在III期臨床試驗(yàn)產(chǎn)生了負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的鄭盼口中“意想不到的好數(shù)據(jù)”，最終成就了默沙東4.25億美金的收購。
這兩場引人注目的收購，尤其是新冠風(fēng)口，仿佛是一家沉寂20年Biotech公司發(fā)展史上的一個(gè)命運(yùn)的插曲；但也是在堅(jiān)持基礎(chǔ)科學(xué)研究上，開發(fā)藥物的一個(gè)必然結(jié)果——即便這種必然，蘊(yùn)含著極大的時(shí)間成本和失敗概率。
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