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文 | 同寫意，作者｜苗三歲，編輯｜于靖
不得不承認，新冠疫苗的成功，為mRNA技術(shù)發(fā)展帶來了一大波“流量”，也讓諸多藥企一夜翻身。
以Moderna為例，2021年財年，僅靠一款商業(yè)化產(chǎn)品Spikevax，Moderna就成功扭轉(zhuǎn)長年的虧損，凈利潤高達122億美元，同比增加1733.33%。
但兩年過去，Moderna的高光時刻漸漸淡去。隨著新冠疫情的式微，3月初，德意志銀行將Moderna的目標價由225美元下調(diào)至200美元。德意志銀行認為，下調(diào)是考慮到加強針需求的下滑，以及近期好壞參半的流感疫苗臨床數(shù)據(jù)，加之Moderna在大流行后恢復可持續(xù)盈利的途徑也并不明朗。
換賽道已經(jīng)沒有什么秘密可言。就連創(chuàng)下千億營收的輝瑞，也早在物色下一個爆款，踩著新冠紅利的Moderna似乎沒有理由說“不”。
問題是，轉(zhuǎn)身成功的幾率有多大？mRNA技術(shù)的概念無疑誘人，但我們能夠在多久看到Moderna關(guān)于腫瘤、RSV、流感等方面的其他產(chǎn)品？
2月下旬，Moderna披露了其2022年財報。過去一個財年里，Moderna總共收入193億美元，其中產(chǎn)品銷售額184億美元，同比增長4%。
雖然數(shù)字還在上漲，但原因值得玩味。Moderna在財報中解釋，這種增幅主要是由于Spikevax的提高售價所致。實際上，這一策略也被輝瑞所考慮。
美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部去年就預計，2023年1月，用于購買和分發(fā)新冠疫苗的聯(lián)邦資金將會徹底耗盡。這也意味著，相關(guān)服務(wù)將不得不轉(zhuǎn)向商業(yè)市場。早些時候，輝瑞透露，其mRNA疫苗每個成人劑量的收費在110美元至130美元之間，而Moderna討論的商業(yè)市場售價則在64美元至100美元之間。
Moderna首席商務(wù)官Arpa Garay聲稱，Moderna已經(jīng)做好了向商業(yè)市場過渡的準備，但這些設(shè)想能在多大程度變現(xiàn)，還有不少未知數(shù)。
即使是政府買單的2022年，Moderna過得也并不理想。受普遍“延遲交貨”等各種因素的影響，Spikevax的銷售額就已經(jīng)每個季度連續(xù)下降，2022年第三季度銷售額為34億美元，同比下降了35%。
來自Third Bridge的分析師Lee Brown表示，2023年Spikevax預期銷售額可能只有81億美元。
Moderna自己則更悲觀，根據(jù)它的估計，Spikevax在今年的銷售額也僅為50億美元，不及去年的三分之一。最新的財報中，這家巨頭還提到正面臨的來自新冠產(chǎn)能過剩和產(chǎn)品庫存積壓的問題。
具體來說，相關(guān)的庫存損失費用達到了13億美元，還有預計在使用前超過其批準的保質(zhì)期的產(chǎn)品，確定采購承諾和相關(guān)取消費用的損失為7.25億美元，未充分利用的生產(chǎn)能力和相關(guān)組織合同費用約為7.76億美元。
增量市場的漸漸萎縮的同時，關(guān)于外部競爭的摩擦也不斷升溫。
2022年2月，Arbutus在美國特拉華州地區(qū)法院起訴Moderna，指控后者通過銷售Spikevax侵犯其LNP專利。次月，Alnylam也加入起訴Moderna侵犯權(quán)利的陣營。到同年8月，Moderna不甘示弱，在馬薩諸塞州起訴輝瑞和BioNTech侵犯其三項專利，結(jié)果將于明年4月公布。
如果加上CureVac對BioNTech提起的訴訟，圍繞mRNA賽道的專利戰(zhàn)已經(jīng)覆蓋了主要的巨頭。各家的利益之爭雖然不會立馬塵埃落定，但也不得不令Moderna疲于應(yīng)付。
在2022年財報中，Moderna披露了6.04億美元的第三方特許權(quán)使用費，其中，4億美元用于向國家過敏和傳染病研究所（NIAID）支付12月簽署的一項新的含特許權(quán)使用的許可協(xié)議。盡管表面看起來和和氣氣，但合作的二者曾因為Spikevax專利申請的發(fā)明人問題，一度鬧得不可開交。
另外，根據(jù)媒體報道，Moderna與NIAID雖然簽署了支付許可費的協(xié)議，不過相關(guān)糾紛依然在繼續(xù)。
根據(jù)Moderna首席技術(shù)運營和質(zhì)量官Jerh Collins的說法，擺在Moderna的問題是，自身應(yīng)該如何尋求加速發(fā)展。
Moderna選擇之一，是將目光轉(zhuǎn)到腫瘤領(lǐng)域。2022年10月，默沙東行使選擇權(quán)，與Moderna共同開發(fā)和商業(yè)化mRNA-4157/V940，用于高危黑色素瘤患者的輔助治療。基于KEYNOTE-94的臨床數(shù)據(jù)，2月，該疫苗被美國FDA授予突破性療法認定（BTD）。
在黑色素瘤患者中，與帕博利珠單抗單藥治療相比，該疫苗聯(lián)合帕博利珠單抗治療組使患者的復發(fā)或死亡風險降低44%，達到無復發(fā)生存期（RFS）的主要終點。
這兩家公司預計，今年還會啟動該疫苗的III期臨床研究，并快速擴展管線至其他瘤種，包括非小細胞肺癌。為了迅速推進項目的進展，在MNC和Biotech普遍裁員的洪流中，Moderna選擇擴招，增添了2000個新工作崗位。
當然，除了腫瘤管線，2010年成立的Moderna早就瞄準了傳染病、罕見疾病和自身免疫性疾病等領(lǐng)域。在后新冠疫情時代，Moderna希望從這些候選管線中，找到下一個重磅產(chǎn)品。
跟也在新冠中掘金的輝瑞不同，Moderna的策略更偏向早期，而非買更為成熟的產(chǎn)品。除了前文提及的與默沙東的合作，Modern過去幾年還有不少行動。
2021年8月，Moderna宣布建立Moderna Genomics來追趕前沿療法，其愿景是利用Moderna在mRNA和脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)方面的專長，進行大型、復雜的基因組編輯。次月，Moderna與AbCelera達成協(xié)議，共同開發(fā)mRNA編碼的抗體療法。
2022年11月，Moderna分別達成兩項布局。
一方面，Moderna聯(lián)手Metagenomi，結(jié)合各自mRNA平臺與LNP遞送技術(shù)、新型CRISPR基因編輯工具，推進新的基因編輯系統(tǒng)在人體內(nèi)的治療應(yīng)用。另一方面，Moderna通過與諾納生物訂立授權(quán)及合作協(xié)議，獲得了后者全人源重鏈抗體平臺HCAb，以此研究及開發(fā)基于核酸的免疫療法。
剛過去不久的2月，Moderna又看中了Life Edit的基因編輯平臺。根據(jù)新聞稿，雙方將共同開發(fā)下一代基因編輯療法，尤其是尚未滿足的罕見遺傳病和其他領(lǐng)域疾病。
形象地看，Moderna的BD，如同在一座名為mRNA的小島上“填海造陸”。Moderna試圖借助手頭的資金，打通mRNA相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈的上下游，從因偶然的新冠成為的“mRNA大廠”，蛻變?yōu)閺氐椎?ldquo;mRNA強廠”。
3月6日，Moderna總裁Stephen Hoge在行業(yè)會議上透露，該公司正尋求腫瘤疫苗mRNA-4157的加速批準。
作為一款個性化腫瘤疫苗，mRNA-4157靶向患者的特異性突變，編碼最多至34種新生抗原。通過激活腫瘤新生抗原的特異性T細胞，mRNA-4157可以殺傷腫瘤細胞。結(jié)合BTD與披露的II期數(shù)據(jù)，mRNA-4157的贏面似乎頗大。
腫瘤疫苗，尤其是治療方面的腫瘤疫苗一直都是令人向往。而最近一次與之相關(guān)的預言，發(fā)生在去年10月，BioNTech創(chuàng)始人宣稱，其腫瘤疫苗有望2030年前推向市場。
對于這種加速度，mRNA技術(shù)當然功不可沒。相較其他類型疫苗，mRNA疫苗可同時傳遞多種抗原，激活體液和細胞介導的免疫應(yīng)答。眾所周知，靶向腫瘤抗原是疫苗發(fā)揮作用的前提，如果疫苗選取的腫瘤抗原免疫原性或特異性不夠強，那么就很難取得成功。
2010年，Sipuleucel-T成為首個被FDA批準的治療性腫瘤疫苗。從數(shù)據(jù)上看，患者的中位生存期只延長了4.1個月，代價卻是超過9萬美元。由于缺乏可行的支付策略，開發(fā)公司Dendreon最終在2015年破產(chǎn)。
鑒于mRNA技術(shù)具有無感染風險、研發(fā)周期短、免疫原性強以及易于批量生產(chǎn)等關(guān)鍵優(yōu)勢，Moderna早在2015，就有了開發(fā)KRAS疫苗的想法。到2017年底，Moderna推出編碼G12C、G12D、G12V和G13C突變體抗原的候選疫苗mRNA-5671，該項目于2019年推進到I期臨床。
有意思的是，2022年2月，合作方默沙東則將mRNA-5671的權(quán)益全部退還給Moderna?？紤]到KRAS小分子藥物的先后獲批，默沙東的撤退是否暗示了mRNA-5671的數(shù)據(jù)不佳？
除了抗腫瘤，Moderna還將希望寄托在RSV、流感等抗病毒，同樣是眾多巨頭涌入爭奪的市場。
1月，Moderna宣布其靶向RSV的mRNA-1345 III期臨床達到主要終點。數(shù)據(jù)顯示，該疫苗預防RSV相關(guān)下呼吸道疾病的效力達到83.7%。隨后，F(xiàn)DA授予其BTD，用以預防60歲以上成人罹患呼吸道合胞病毒相關(guān)下呼吸道疾?。≧SV-LRTD）。
但2月的另一項數(shù)據(jù)，則又給mRNA技術(shù)路線打上一個問號。根據(jù)Moderna公布的流感mRNA疫苗III期臨床中期分析結(jié)果，mRNA-1010沒有展現(xiàn)出相對傳統(tǒng)滅活疫苗的免疫原性優(yōu)勢。這種半斤八兩的效力，其實在早期臨床也能看到。
mRNA-1010還在III期臨床里，坐實了公眾對mRNA疫苗普遍詬病的一點：副作用更多，或者說反應(yīng)原性更大——mRNA-1010不良反應(yīng)比例達到70%，而滅活流感疫苗為48%。
業(yè)內(nèi)人士分析稱，mRNA-1010的定位困局，其實和Moderna在新冠疫情以前做疫苗時遇到的是類似的，那就是很多現(xiàn)有的傳統(tǒng)疫苗并不差，為什么要換成mRNA來做，或者換成mRNA能帶來什么好處？說到底，mRNA疫苗只是利用mRNA來遞送藥物?？墒且呙绲某晒Γ瑓s絕不是僅靠遞送技術(shù)。
即使是mRNA疫苗大顯身手的新冠領(lǐng)域，這種成功也離不開其它兩個關(guān)鍵因素。首先，新冠感染人體細胞高度依賴刺突蛋白，人體又能對刺突蛋白形成極好的免疫反應(yīng)。其次，穩(wěn)定抗原結(jié)構(gòu)的疫苗設(shè)計突破，讓新冠疫苗的免疫反應(yīng)獲得優(yōu)化。
除了新冠mRNA疫苗，其他技術(shù)路線同樣顯示出不亞于前者的免疫反應(yīng)強度，也側(cè)面佐證了mRNA技術(shù)絕非有效疫苗的唯一通路。
新技術(shù)如何突破瓶頸拓展到其他領(lǐng)域，如何衡量獲益與成本，這些將是長久擺在包括Moderna在內(nèi)的創(chuàng)新藥企面前的大哉問。
參考資料：
快報
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