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鈦媒體注：本文來源于微信公眾號八點健聞（ID：HealthInsight），作者 | 張雨簫、唐卓雅、嚴雨程，編輯｜嚴雨程、李琳，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
“今年終于要更新罕見病目錄了？”
此前，八點健聞從多家藥企獲悉，今年2月28日國際罕見病日前后，或?qū)Α兜谝慌币姴∧夸洝愤M行更新，該目錄很可能迎來發(fā)布近5年后的首次更新。
遺憾是，期待中的罕見病目錄更新，并未如約而至。
雖不少相關(guān)藥企的討論聲沸沸揚揚，但一位接近《第一批罕見病目錄》制定工作的學者透露，今年開年以來，自己并未收到討論第二批目錄的邀請。
不過，另有多名資深罕見病研究者透露，雖然罕見病日前后更新目錄的可能性很小，但到今年年中或會有新消息。
2018年，國家衛(wèi)健委等五部門發(fā)布的《第一批罕見病目錄》出臺，一度意味著官方終于接棒，中國罕見病事業(yè)有了行政邏輯起點。此后4年，大量社會關(guān)注，資金、資源和配套政策紛至沓來，跨國藥企和本土藥企們更是摩拳擦掌躍躍欲試。
按照“更新時間原則上不短于2年”的約定，自發(fā)布后，本該動態(tài)更新的罕見病目錄遲遲未動。
這使目錄幾乎陷入了一種難逃的“桎梏”——藥監(jiān)和醫(yī)保部門，對罕見病目錄外的罕見病藥物的準入變得更加慎重；地方政府則亦步亦趨，不敢越雷池半步；目錄外的罕見病患者群體，其診斷和用藥仍然得不到保障。
目錄越是繼續(xù)巋然不動，各方利益群體對目錄更新的強烈訴求越是明顯。
但也因此，多方罕見病政策制定的相關(guān)人士坦言，更新罕見病目錄，面臨著遠比制定《第一批罕見病目錄》時更復雜的情形，如何平衡各方權(quán)利和利益，做到“盡力而為，量力而行”，可能比走鋼絲還要困難。
《第一批罕見病目錄》出臺后，幾乎每年罕見病日都會流傳出目錄更新的消息。
據(jù)了解，監(jiān)管部門幾乎每年都會要求藥企申報關(guān)于罕見病治療藥物材料，相關(guān)藥企每年都會為此興奮一次，未被收錄進目錄的罕見病患者群體也會有一段時間的躁動，但之前幾年的目錄更新期待，最終都不了了之。
一家生產(chǎn)和研究罕見病藥物的跨國藥企相關(guān)人士透露，一年半前曾一口氣向RDPAC提交過十多種罕見病。這些疾病未進入中國的《第一批罕見病目錄》，而這家企業(yè)內(nèi)也有對應(yīng)疾病的在研產(chǎn)品。
這也讓相關(guān)藥企普遍認為，2023年的這次目錄更新，真的箭在弦上了。
然而，在今年罕見病日到來的前一周，八點健聞詢問多名罕見病行業(yè)從業(yè)者、研究者以及接近目錄制定和更新的學者，卻得出了截然不同的答案。
多名長期關(guān)注罕見病的研究者認為，考慮到今年全國兩會換屆，并有可能做機構(gòu)調(diào)整，罕見病目錄更新最快也要等到全國兩會以后，“樂觀估計可能在年中，甚至下半年。”
據(jù)一名接近罕見病目錄制定與更新工作的研究者透露，今年開年以來，還未收到對此事進行討論和研究的邀請。
突如其來的三年疫情，是目錄5年未更新的部分原因。但更隱秘的原因是，近五年來，伴隨著配套政策的不斷出臺和社會資金資源的大量涌入，中國罕見病領(lǐng)域正在成為復雜利益群體的角斗場。
在越來越多熱切而渴望的持續(xù)凝視下，甚至有人試圖干預決策，讓目錄制定者們不得不高度謹慎、如履薄冰。
《第一批罕見病目錄》出臺時，包含121種罕見病。彼時，目錄制定者和行業(yè)研究者將其視為中國罕見病事業(yè)的行政邏輯起點，從此正式由官方正式接棒。
實際上，中國是世界上極少數(shù)以目錄形式確定罕見病的國家。在其他國家和地區(qū)，罕見病通常以法規(guī)形式確定，標準多為低于某個患病率則被視為罕見病。雖當時有所爭議，但在蔻德罕見病中心高級顧問李楊陽看來，在某種程度上，《第一批罕見病目錄》是符合那時實際情況的折衷選擇。
換句話說，在2018年目錄出臺時，學界普遍認為，暫時擱置爭議，以目錄這種靈活的形式確定罕見病的種類，伴隨兩年一變的動態(tài)調(diào)整機制，在后續(xù)中完善這份罕見病目錄，爭取到了彼時的最大共識。
但當目錄更新停滯，《第一批罕見病目錄》中存在的諸如分類不清、某些病種過于籠統(tǒng)等問題，就接二連三暴露出來。
某罕見病患者組織負責人透露，2021年時曾流出過一版400多種的目錄，“據(jù)說是因為《第一批罕見病目錄》存在一些籠統(tǒng)之處，所以將第一批的病種分裂成多個亞型，這也是對《第一批罕見病目錄》的修正。”
《第一批罕見病目錄》的局限，暴露出中國罕見病事業(yè)初期階段的狀態(tài)，但迎來階段性變化的當下，大家著急的是關(guān)鍵要讓目錄“動起來”。
皮質(zhì)醇增多癥（又名庫欣綜合征）聯(lián)盟負責人陳馨等得“黃花菜都快晾成干了”。
2018年《第一批罕見病目錄》發(fā)布時，她心情復雜。一方面，人們注意到罕見病的存在是好事；但另一方面，僅僅包含了121種罕見病的目錄里，找不到她患有的庫欣綜合征。
看著越來越多目錄內(nèi)的罕見病藥物在國內(nèi)獲批上市，陳馨決定把希望放在目錄的動態(tài)更新上。
《第一批罕見病目錄》出臺后，國家衛(wèi)生健康委要求分批遴選目錄覆蓋病種，對目錄進行動態(tài)更新，更新時間“原則上不短于2年”。得知此消息后，陳馨開始四處奔波，使出渾身解數(shù)為庫欣綜合征進入第二版目錄做準備。
一晃五年。
從2019年到現(xiàn)在，陳馨不止一次提交過材料、開過閉門會，也四處打聽第二批罕見病目錄的消息，但毫無收獲。每一年，她都聽聞過目錄更新的消息，但每一年的希望都落了空。
最近的一次是2022年11月。有業(yè)內(nèi)人士告訴陳馨，已經(jīng)有200多種罕見病“過會”，馬上要擬定第二批罕見病目錄了：“她當時說 ，第一批里一些標準和定義等不足之處要糾正，已經(jīng)經(jīng)過專家討論了。”
當時，包括陳馨在內(nèi)的業(yè)內(nèi)人士們都樂觀地認為，2023年春節(jié)前后，目錄一定會更新。但12月初的疫情政策變更，將一切都“打亂了套”。在人們疲于應(yīng)對大規(guī)模新冠疫情下，人少聲量小的罕見病再一次地被擠到視野邊緣，被擱置、延期。
庫欣綜合征多發(fā)于20-40歲女性，共有7種亞型，國內(nèi)尚沒有任何一種已上市的治療藥物。僅有一種名為“米托坦(片)”的、治療其中一種亞型的藥物于2019年2月通過臨時進口途徑，獲批了100瓶進入北京某醫(yī)院藥房。同年10月，該藥品的生產(chǎn)企業(yè)百時美施貴寶（BMS）啟動了國內(nèi)上市的項目計劃。截止目前，其他對癥藥物均未啟動在國內(nèi)上市的申請。
這五年，陳馨也在與各大藥企周旋。
由于庫欣綜合征不在《第一批罕見病目錄》中，其進口藥物獲批上市的過程比其他目錄中的罕見病藥物更加嚴格和復雜，跨國藥企們都不太愿意做這種“吃力不討好”的買賣。陳馨也找過幾家跨國藥企，對方的回復都很生硬：“政策沒有變化的情況下，我們是不會考慮在中國上市藥物的。”
而一些國內(nèi)藥企，也因為臨床成本高、市場小等原因，拒絕了陳馨開發(fā)藥物的提議。一些藥企甚至建議她“眾籌”：“我們召集患者每人出一筆錢給他，他去買原料藥，然后做成制劑賣給我們。”
這意味著，被納入《第一批罕見病目錄》的病種，診療和用藥得到了保障，但如庫欣綜合癥這樣目錄外的病種，卻仍然一籌莫展。
中國罕見病藥品的準入通道，環(huán)環(huán)相扣，像是巨大而精密的機器。
然而，罕見病目錄的齒輪停止轉(zhuǎn)動時，連帶著藥監(jiān)審批、醫(yī)保納入等零件相繼“卡殼”，機器緩緩剎車。
在《第一批罕見病目錄》出臺之前，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家藥監(jiān)局”）曾出臺過幾批“臨床急需藥品名單”，其中相當一部分就是罕見病。那時名單里的很多藥都會在后面?zhèn)渥懨鳎?ldquo;罕見病用藥”。
但《第一批罕見病目錄》出臺后，僅其中的121種疾病被官方認定為“罕見病”，反而成了國家藥監(jiān)局的“瓶頸”。在制定后幾批“臨床急需藥品名單”時，國家藥監(jiān)局很難再以“罕見病用藥”的名義將一些目錄外的藥物納入名單。
在連續(xù)3年一鼓作氣出了3批“臨床急需藥品名單”后，目前為止，國家藥監(jiān)局反常的兩年沒有出過第四批名單了。
2022年之前國家藥監(jiān)局在出臺了一系列罕見病相關(guān)臨床技術(shù)指導原則，但用詞卻是“罕見疾病”。
其附帶的起草說明解釋稱，“目前在我國尚無明確的罕見病定義，雖已發(fā)布了《罕見病目錄》，但尚不能涵蓋所有發(fā)病率極低的疾病。為指導發(fā)病率極低的一類疾病的藥物研發(fā)，而非僅限定于《罕見病目錄》中的疾病，本指導原則中，采用了‘罕見疾病’的描述，以避免與《罕見病目錄》中‘罕見病’的概念發(fā)生混淆。”
停滯的罕見病目錄，也讓地方政策設(shè)計“縮手縮腳”。比如某人口大省，在做罕見病政策設(shè)計時，提到要按照《第一批罕見病目錄》來界定“罕見病”，但當在座的專家都開始發(fā)表不同意見，認為如果《第一批罕見病目錄》不更新，就永遠被它拽住了。
后來，那個省份在出臺政策的時加了一個詞——以“最新版”的罕見病目錄作為罕見病的界定依據(jù)。
“政策設(shè)計不錯，但這條一加，可能將來很多很好的創(chuàng)新藥和療法就都會因此而被拒之門外了。”一位資深罕見病研究者遺憾稱。
一位接近罕見病目錄制定和更新的研究者坦言，罕見病目錄是很多跨國藥企罕見病藥物進入中國的起點。
“進入了目錄，藥企就知道，自己的罕見病產(chǎn)品在中國有發(fā)展空間；如果產(chǎn)品對應(yīng)的疾病沒有進入目錄，那么它也知道，在中國發(fā)展自己的罕見病產(chǎn)品會非常困難。”
該研究者指出，“對于藥企來說，我最好擠進這個目錄里；對于罕見病病人來說，我最好生的是目錄里的罕見病，因為一定會受到關(guān)注、重視、和幫助。”
近5年，冷門的罕見病領(lǐng)域迎來了一波前所未有的關(guān)注，資金、資源、政策如潮水涌來。
據(jù)八點健聞不完全統(tǒng)計，2018年至今，已經(jīng)有了17項政策涉及罕見病，涉及多個部門。這種情況在醫(yī)藥衛(wèi)生的其他領(lǐng)域非常罕見。
而且第一批罕見病目錄出臺后，罕見病診療能力亦迎來質(zhì)的飛躍。在中國罕見病聯(lián)盟發(fā)起的兩次調(diào)研中，2019年時，尚有約66%的醫(yī)務(wù)工作者認為自己不了解罕見??；而到2022年，已有69%的受訪醫(yī)生表示知曉《第一批罕見病目錄》，更有51%的醫(yī)生表示，曾開展過罕見病多學科診療協(xié)作。
罕見病診療能力提升，加上醫(yī)生對罕見病認識的加速，使被資本簇擁的罕見病藥物領(lǐng)域一并駛?cè)肟燔嚨馈?/p>
罕見病目錄的出臺，驅(qū)散了縈繞在中國罕見病藥物市場上的迷霧。對于跨國藥企們來說，一片流淌著牛奶和蜂蜜的應(yīng)許之地，向他們敞開大門。
肉眼可見的是，罕見病藥物的準入速度明顯加快。
跨國藥企們興沖沖地帶著早已在海外投產(chǎn)的藥品大步走進了中國市場，并迅速在這里攻城略地。
2020年，針對系統(tǒng)性硬皮病肺纖維化適應(yīng)癥的創(chuàng)新靶向藥物尼達尼布在歐盟獲批上市，僅隔1個半月，就在我國獲批上市。鄭嬡（硬皮病患者組織紫貝殼公益負責人）介紹說，“一般情況，藥物在歐美上市，國內(nèi)可能還要等兩三年的時間才能上市。但是這款藥幾乎是和歐美同期上市了。”
一家藥企的罕見病事業(yè)部負責人指出，受罕見病目錄影響，藥企開始關(guān)注自己原有的產(chǎn)品管線上，有哪些產(chǎn)品適合在罕見病領(lǐng)域報批和推廣。
“之前，在跨國藥企看來，罕見病目錄里的病種對應(yīng)的藥物在中國沒有市場價值”，李楊陽說到，“現(xiàn)在，一些跨國藥企甚至把很小的品種拿到中國注冊，還是因為目錄起到了鼓勵作用。”
目錄發(fā)布前后，跨國藥企在華的罕見病布局也發(fā)生了翻天覆地的變化。
2018年，武田剛剛收購罕見病巨頭夏爾、諾華還沒有一條完整的罕見病管線、賽諾菲的罕見病事業(yè)部還不足10人......局面在2018年之后反轉(zhuǎn)，跨國藥企的罕見病事業(yè)部在短短幾年時間內(nèi)人數(shù)翻了幾倍。
而且，李楊陽觀察到，研究罕見病正在成為藥企們的新風尚，不少企業(yè)以研究罕見病為榮。而一家跨國藥企的罕見病事業(yè)部負責人也坦言，在罕見病目錄發(fā)布之后，她的一位朋友看到了罕見病領(lǐng)域發(fā)展的潛力，判斷這將是一個快速增長的賽道，于是她從糖尿病轉(zhuǎn)到了罕見病領(lǐng)域。
跨國藥企跑馬圈地之余，一批本土藥企也破土而出。
《第一批罕見病目錄》頒布當年，維昇藥業(yè)成立；隨后兩年，曙方醫(yī)藥成立、上海藥業(yè)成立罕見病平臺公司——上藥睿爾藥品有限公司；2021年，北海康成登陸港交所上市。
據(jù)《2023中國罕見病行業(yè)趨勢觀察報告》，截至2023年2月，81款藥物處于臨床試驗及上市申請階段，其中涉及16種罕見病的46款藥物由國內(nèi)藥企自主研發(fā)或參與引進，約占總數(shù)的67%；涉及6種罕見病的8款藥物在境外上市，由國內(nèi)藥企引進。
五年時間，從不毛之地到群雄割據(jù)，罕見病領(lǐng)域儼然已然變成復雜利益群體的角斗場。
而今的罕見病目錄調(diào)整工作，面對的也早已不是2018年時的單純局面。
本該動態(tài)更新的罕見病目錄遲遲未更新，加深了不少藥企的焦慮。
“你很快就會發(fā)現(xiàn)，目錄的121種疾病中，許多病要么不需要治療，要么沒有療法，要么就是有很便宜的療法，這些對企業(yè)來說沒有太大的創(chuàng)新空間。”一位資深罕見病研究者認為，對于很多公司來說，如果局限于目前的目錄，就幾乎就沒有什么好做的，只能去看目錄外的那些廣泛界定的罕見病。
因為從國外市場來看，其實許多目錄外的罕見病也很有商業(yè)價值，雖然目前沒有政策保障，但它們的需求是真實的。
上述研究者提醒，藥企們的創(chuàng)新熱情，會隨著目錄的停滯消耗殆盡。
如果目錄是開放的，藥企做一些非目錄類的疾病，總有一天有可能會被納入目錄，這對企業(yè)來說就是一種獎賞和鼓勵。“但如果希望都沒有了，行業(yè)就沒有創(chuàng)新了，就變成內(nèi)卷或者存量資源消耗。”
多名罕見病領(lǐng)域研究者和患者組織負責人強調(diào)，現(xiàn)在一切的困局都在于，目錄有五年沒有更新。
沒有更新，就沒有機會——“帽子扣在那兒，誰都沒有辦法動它。但假如目錄是流動的，大家至少還可以圍坐在一起，將它放在桌上攤開討論。”
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