圖片來源@視覺中國
文｜同寫意，作者丨不器，編輯丨于靖
藥企正在向罕見病領域傾斜。
Grand View Research數(shù)據(jù)預測，從2022到2030年，罕見病藥物市場將以12.8%的復合年增長率擴容。然而，在7000種已知的罕見疾病中，超過90%的疾病缺乏治療方案。
正如業(yè)界所熟知的那樣，盡管CGT等療法的出現(xiàn)，使罕見病有了“一次性治愈”的希望，但我們?nèi)孕璩姓J，市場空白遠比上市的藥物更多。從時間上看，近年全球獲批的基因療法不斷增加，不過還不夠。
投資增加的同時，藥物開發(fā)道路上的許多路障，繼續(xù)阻礙著為罕見病患者提供治療的努力。好消息是，作為監(jiān)管機構(gòu)的代表，F(xiàn)DA決定按下這一賽道的快進鍵。
2月，在2023年生物制藥大會上，F(xiàn)DA生物制品評估和研究中心（CBER）主任Peter Marks透露，在新冠肺炎爆發(fā)時，“曲速行動”曾幫助美國加速開發(fā)所需的疫苗，該策略將會很快應用到加快罕見疾病藥物的審批。
這會預示著CGT賽道的新一輪爆發(fā)嗎？監(jiān)管側(cè)的改革，又能在多大程度上促使罕見病真正有藥可治？
2020年之前，全球研發(fā)速度最快的疫苗，是腮腺炎疫苗。從病毒采樣到產(chǎn)品獲批，腮腺炎疫苗一共耗時4年。但新冠的大規(guī)模爆發(fā)，使得這一速度還是過于緩慢。
WHO在2020年2月表示，新冠疫苗可能在18個月內(nèi)完成。美國時任總統(tǒng)特朗普隨后召開會議，試圖再將這個期限往前提。事實證明，該設想奏效了。到同年12月初，多款疫苗的開發(fā)機構(gòu)宣布，在大型試驗取得不錯的結(jié)果，而輝瑞/BioNTech于12月2日成功推出首款拿到EUA的新冠疫苗。
僅用一年，從基因走到產(chǎn)品——這是史上的一個突破。
輝瑞/BioNTech，以及緊隨其后的Moderna所采取的mRNA技術，發(fā)揮了部分作用。倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學院主任Beate Kampmann說，這項技術顛覆了疫苗學，因為mRNA候選疫苗只要幾天就能用化學方法合成。與之相比，生產(chǎn)出細胞內(nèi)的蛋白需要更復雜的生物技術。
可如果從行業(yè)的整體來說，更大范圍的變革則離不開“曲速行動”（Operation Warp Speed）。
2020年5月，特朗普政府提出“曲速行動”，輝瑞、Moderna、強生、Novavax等多家藥企被納入該計劃，受到重點扶持。
曲速的概念常見于科幻小說和電影，經(jīng)由《星際迷航》為公眾所熟知。這種技術利用壓縮或折疊時空，進而實現(xiàn)超光速旅行。美國政府將疫苗計劃命名為“曲速行動”，意在希望將疫苗常規(guī)且漫長的開發(fā)周期，縮短至數(shù)月之內(nèi)。
套用更加本土化的語境，這可以說是“集中力量辦大事”。不過，問題也很明顯，新冠之外的其他創(chuàng)新療法審批，就很大程度被耽擱了。
2022年9月，F(xiàn)DA先進治療辦公室（OTAT）主任Wilson Bryan曾透露，其負責監(jiān)管的CGT產(chǎn)品工作量已超過3000項IND。當年初，F(xiàn)DA宣布要改組CBER的幾個產(chǎn)品辦公室，來更高效地支持各自工作。
如今，F(xiàn)DA決定自我救贖，將用于新冠疫苗的“曲速行動”轉(zhuǎn)移到罕見病藥物開發(fā)上?；卮鹂赡苄灾?，我們或許得作一番對比。
首先是錢。新冠疫苗的臨床試驗測試包括三個階段，人數(shù)和費用都成比例地增加。數(shù)十億美元的投入，讓藥企可以承受多個試驗同時推進的財務風險。
GSK意大利疫苗部門首席科學家Rino Rappuoli認為，新冠疫苗的早期開發(fā)完全是“去風險”的。美國政府進行了約100億美元的公共投資，大量資金的涌入，意味著藥企可以啟動大規(guī)模試驗和候選疫苗的生產(chǎn)，即使疫苗最終被證明無效。在罕見病方面，資金的投入能否與新冠相提并論？
比起資金方面，這兩個賽道還存在更寬的科學鴻溝。
新冠作為突發(fā)性傳染病，確實猶如“黑天鵝”。然而，業(yè)界不能說全然沒有準備。全球之所以能如此迅速地開發(fā)出新冠疫苗，本質(zhì)上離不開對相關病毒研究的積累。
科學家很長一段時間都在關注其他近緣冠狀病毒，比如導致SARS（嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征）和MERS（中東呼吸系統(tǒng)綜合征）的病毒，甚至有些研究人員早已開始研發(fā)mRNA等新型疫苗。美國佛羅里達大學生物統(tǒng)計學家Natalie Dean指出，人們對冠狀病毒的密切關注，確實加快了新冠疫苗的整個進度。
換言之，如果沒有扎實的基礎科學平臺依托，光投入資金是不夠的。而這一點上，罕見病面臨不小的挑戰(zhàn)。
開發(fā)罕見病療法，受制于對發(fā)病機制的理解不足、對有臨床意義的終點認知不全面，以及無法評估臨床效益。顧名思義，罕見病的患病人數(shù)本就不多，如何在小規(guī)模的臨床試驗中收集足夠的證據(jù)來驗證CGT等方案的療效和安全性，成為藥企和監(jiān)管機構(gòu)的共同難題。
去年10月，F(xiàn)DA嘗試更好地確定評估藥物療效的終點。根據(jù)罕見疾病終點推進（RDEA）試點計劃，F(xiàn)DA將接受關于罕見病的pre-IND或IND訴求，并與藥企進行持續(xù)的對話以評估終點。最終，該計劃的結(jié)論可用于FDA指南或研討會，以提高行業(yè)對罕見病終點的整體理解。
尋找生物標記物和替代終點，將一定程度推動藥物的加速批準。過去30年，這一通道被其他領域的療法頻繁使用，以至于引起業(yè)界的爭議。FDA即將離任的OTAT主任Wilson Bryan則稱，罕見病CGT的加速批準則少得多。
“曲速行動”來臨后，加速批準的機制有望在罕見病領域獲得更多的重視與利用。根據(jù)Marks的說法，F(xiàn)DA鼓勵申辦方提交NDA或BLA之前，持續(xù)與其溝通進展。這是加快審批的基礎。
但對FDA來說，當務之急可能還是招聘。
隨著CGT在過去5到10年的發(fā)展，疊加新冠因素，積壓的工作量令OTAT的工作人員面臨很大的負擔，不少人選擇離開。OTAT正逐漸過渡到治療性產(chǎn)品辦公室（OTP），基于PDUFA提供的經(jīng)費，該部門正尋求引進約125名新員工來推動CGT的審查，盡管人才市場競爭激烈。
必須指出，拿到罕見病療法的上市資格只是階段性勝利。這些創(chuàng)新成功到患者手中的“最后一公里”，還有待跨越的門檻。
價格一直是業(yè)界老生常談的問題。以扎堆血液瘤的CAR-T為例，F(xiàn)DA批準的數(shù)款產(chǎn)品，定價范圍處在37-48萬美元之間。而罕見病方面的基因療法，首發(fā)商業(yè)化價格最高更是已經(jīng)達到350萬美元。
2月20日，CSL研發(fā)的基因療法Hemgenix獲得歐盟委員會的附條件上市許可，用于治療重度和中重度血友病B（先天性凝血因子IX缺乏癥）成人患者。而去年11月，該產(chǎn)品首次在美國獲批，一舉打破了Bluebird剛到手沒多久的“最貴天價藥”之名。
歐洲市場能否成為CSL的另一片應許之地？答案是值得商榷的。
跟CSL從美國往外走不同，Bluebird的道路正好相反，先在歐盟推出兩款基因療法，之后才轉(zhuǎn)道美國。主要原因在于，Bluebird無法與歐洲市場的支付方達成一致。以“全球首個治療β-地中海貧血的基因療法”Zynteglo為例，Bluebird的心理價位是180萬美元，而德國政府能夠接受的最高價格，幾乎只有這個數(shù)字的一半。
2021年，財務危機的Bluebird心生退意，并著手關閉歐洲業(yè)務，撤裁員工。好在2022年，F(xiàn)DA批準了這兩款基因療法，商業(yè)化定價分別為280萬美元和300萬美元。
Marks曾在去年的一次會議上指出，如果基因療法的設計目標是每1億人中的10-20人，那么任何一個國家都沒有足夠的患者來維持商業(yè)化。倘若能批量制造用于基因治療的AAV載體，就有辦法將這些小群體產(chǎn)品組合在一起。
誕生于2021年的BGCT，是FDA與NIH、10家藥企和5個非盈利組織共同組建的機構(gòu)，旨在加快基因療法的開發(fā)，治療罕見病患者。
另外，打通“最后一公里”的價格嘗試也正在發(fā)生，包括優(yōu)惠券計劃、基于價值的定價、公私合營、病人援助計劃和有針對性的撥款等創(chuàng)新方法。進入美國市場Zynteglo，選擇的就是基于結(jié)果的定價方法。這意味若是該基因療法藥物對病人無效，Bluebird將退還高達80%的費用。
透露罕見病“曲速行動”時，Marks還解釋了FDA將如何利用類似腫瘤方面Orbis項目的機制，來擴大CGT在其他高收入國家的審批。Orbis最早于2019年提出，通過這個多國同步提交和審評的框架，簡化藥品開發(fā)。
WHO對疫苗的認證，也是如此思路實踐。Marks希望，F(xiàn)DA可以對罕見病CGT進行類似的迅速認證，方便低收入國家的患者也有可能利用這些產(chǎn)品。
塔夫茨醫(yī)學中心生物醫(yī)學系統(tǒng)設計中心戰(zhàn)略總監(jiān)Mark Trusheim預計，到2030年，CGT將獲得約64項產(chǎn)品適應癥批準，其中約有一半在基因療法領域，并標價數(shù)百萬美元。罕見病是進入基因治療的一個收益與風險平衡的切入口，但這只是一個起點。
業(yè)界逐漸形成的共識是，科學家、藥企產(chǎn)品開發(fā)者和監(jiān)管部門，都是基于CGT在臨床推動中所積累的各項數(shù)據(jù)，共同學習和推進了解它的藥效、安全性，以此進入到下一個循環(huán)，進入到更廣闊的市場。這中間有一個非常大的時間成本，卻也絕對值得我們努力。
參考文獻：
快報
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