現(xiàn)任 Amyris Biology Department 資深科學(xué)家，專注于各類酵母和微藻分子遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)和衍生產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。
合成生物學(xué)需要交叉背景協(xié)作
在互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)里，獨(dú)狼式的英雄人物是存在而且現(xiàn)實(shí)的。而合成生物學(xué)就完全不同了。這個(gè)行業(yè)如果要變現(xiàn)，需要一整套從上游到下游的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，而每一步都需要幾乎完全不同的 skillsets。
DBTL cycle，已經(jīng)很長(zhǎng)很復(fù)雜了。但這其實(shí)只是整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈中最上游的研發(fā)一環(huán)。僅僅在DBTL這個(gè)研發(fā)環(huán)節(jié)中，我們就需要各種不同的人才來(lái)組成一個(gè)高效的團(tuán)隊(duì)。比如說(shuō)在 Design 方面，會(huì)需要 Computer Scientist；在 Build 這一環(huán)，需要 Strain Engineer 和 Enzyme Engineer；在 Test 這一環(huán)，需要很多會(huì)做 High Throughput Screening 等懂得高通量篩選的人；在 Learn 這步，又需要很多的 Data Scientist。
高科技化加持的新型制造業(yè)
在這（DBTL cycle）之后，緊接著另一個(gè)非常難的環(huán)節(jié)：工業(yè)化放大。很多東東西在實(shí)驗(yàn)室里是一個(gè)樣子，到了巨大的發(fā)酵罐里又是另外一個(gè)樣子。
Amyris 花了十多年的時(shí)間才通過(guò)成百上千人的努力和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出了一套穩(wěn)定的放大方法。這個(gè)過(guò)程中燒的錢是無(wú)以估量的，這也體現(xiàn)在了公司的股價(jià)走勢(shì)上。所以從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，獨(dú)狼式的技術(shù)人才，在合成生物學(xué)的這個(gè)行業(yè)里，幾乎是不可能存在的。如果想創(chuàng)業(yè)成功，需要的是一整個(gè)高質(zhì)量的團(tuán)隊(duì)，而且這里面每一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的高質(zhì)量人才都是必不可少的。我其實(shí)覺(jué)得可以把合成生物學(xué)理解成一種高科技化加持的新型制造業(yè)。大家都知道，實(shí)業(yè)或者說(shuō)制造業(yè)，其實(shí)總是很難做的。不過(guò)話說(shuō)回來(lái)，高風(fēng)險(xiǎn)才會(huì)有高回報(bào)，一旦在這個(gè)行業(yè)歷經(jīng)艱難險(xiǎn)阻創(chuàng)業(yè)成功，它的技術(shù)壁壘會(huì)很高的，別的公司很難簡(jiǎn)單地去復(fù)制這個(gè)成功，所以得到的也會(huì)是壟斷式的回報(bào)。想想幾十、一百年前那些控制了能源命脈的石油大亨家族，是不是就有信心了？而且這個(gè)回報(bào)會(huì)隨著去石油化的過(guò)程越來(lái)越高。
因此，合成生物學(xué)行業(yè)要求無(wú)論是創(chuàng)業(yè)人還是投資人，都一定要有耐心和信心，而且更重要的是，要有承受風(fēng)險(xiǎn)的能力。
回到剛才這個(gè)問(wèn)題，做平臺(tái)還是產(chǎn)品？這兩者其實(shí)并不矛盾。像 Amyris 的起家，就是在最開(kāi)始利用蓋茨基金會(huì)的投資做青蒿素時(shí)，順便把平臺(tái)的雛形搭起來(lái)了。對(duì)于一個(gè)初創(chuàng)公司來(lái)說(shuō)，公司在一開(kāi)始目標(biāo)一定要放長(zhǎng)遠(yuǎn)。
我可以想象一個(gè)例子：一家國(guó)內(nèi)的合成生物學(xué)初創(chuàng)公司，一開(kāi)始招一些很有才華、有經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家，利用他們已有的經(jīng)驗(yàn)，很快地生產(chǎn)出一個(gè)當(dāng)前很值錢的分子。為了快速地量產(chǎn)、賺錢，可能不太注重平臺(tái)的搭建，而只專注于單獨(dú)一個(gè)分子。這樣，即使在短時(shí)間內(nèi)賺到一些錢，很快就會(huì)被其他更有潛力的頭部玩家用更好的菌種改造能力或者更好的高通量篩選能力超越。
所以，從一開(kāi)始就應(yīng)該有搭建各種平臺(tái)的覺(jué)悟和恒心。市場(chǎng)是千變?nèi)f化的，一一個(gè)今天很值錢的分子，可能明天忽然就變得不值錢了。只有搭建了很好的上下游平臺(tái)，才能很快地適應(yīng)市場(chǎng)的變化，比競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手更快地達(dá)到目標(biāo)。
而在研發(fā)人才方面，我們這個(gè)行業(yè)成功的根本，在于一個(gè)上下游都能打通的團(tuán)隊(duì)。所以合成生物學(xué)這個(gè)行業(yè)屬于典型的高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期，如果能堅(jiān)持下來(lái)，把上下游平臺(tái)搭起來(lái)，還是未來(lái)可期的。
高通量篩選的意義
在合成生物學(xué)的 DBTL Cycle 里，高通量是很有意義的。合成生物學(xué)研究，本質(zhì)還是試錯(cuò)，一家公司研發(fā)怎么才能比別家有優(yōu)勢(shì)呢？相比別人，試錯(cuò)試得越快，優(yōu)勢(shì)就越大。例如，一個(gè)代謝通路里，你想發(fā)現(xiàn)一個(gè)酶活很高的新蛋白，能很好地催化反應(yīng)，提高菌種的生產(chǎn)率，那就需要去試很多種不同的酶，這些酶的來(lái)源可能是成百上千甚至上萬(wàn)種不同的微生物。很多時(shí)候同時(shí)還要試它們不同的 Codon Optimizations。從這點(diǎn)看，高通量篩選的能力越好、越快，那肯定越有優(yōu)勢(shì)的。
其實(shí)高通量也是一個(gè)很大的籃子，什么都可以往里放。在做合成生物學(xué)的時(shí)候，每一步都需要用到高通量。設(shè)計(jì)高通量的科學(xué)家的夢(mèng)想是做出來(lái)一個(gè)盡量沒(méi)有人工接觸的類似 Black Box 一樣的東西，從頭做到尾，我覺(jué)得這個(gè)方向還是很好的。因?yàn)榇_實(shí)可以節(jié)省很多時(shí)間，讓科學(xué)家們有更多的時(shí)間去思考，去做一些更好的設(shè)計(jì)，從而提高項(xiàng)目成功的幾率。
現(xiàn)任 Metagenomi 資深科學(xué)家，擅長(zhǎng)基因及堿基編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)、蛋白工程、自動(dòng)化高通量篩選。
美國(guó)的風(fēng)投，為夢(mèng)想砸錢
美國(guó)投資人對(duì)這些看不到未來(lái)的產(chǎn)業(yè)，敢投資，敢砸錢。有些 Project 根本就是個(gè)夢(mèng)想，比如我之前的公司的 Project 就是把天然氣里面的甲烷變成想要的化合物，變成蛋白、蛋白粉、膠原蛋白、維他命，技術(shù)上都可以做得到。但是怎么商業(yè)化？還有一段很長(zhǎng)的路要走。但美國(guó)的資本敢砸錢，去投資他們想做的事。
合成生物學(xué)公司股價(jià)慘的原因
為什么現(xiàn)在合成生物公司股價(jià)會(huì)跌得這么慘？在我看來(lái)，主要還是 Business Strategy 的問(wèn)題。我也跟國(guó)內(nèi)的一些投資人聊過(guò)，大家普遍的共識(shí)，做一家平臺(tái)公司，你到底有多少的客戶？這是要回答的問(wèn)題。
做平臺(tái) CRO，類似于半導(dǎo)體的晶圓代工生意，你要叫我做菌株，我?guī)湍阕觥Ｄ强赡芪覀兪跈?quán)簽約費(fèi)用是多少以及之后的專利都要談清楚。最后要回到一個(gè)問(wèn)題，你的客戶到底有多少？如果真的把這些產(chǎn)品做出來(lái)，客戶是全球，那市場(chǎng)是更大的。所以，我覺(jué)得 Business Strategy 非常重要。
研究工具：機(jī)器學(xué)習(xí)+高通量篩選
2021年我參加在硅谷 Protein Engineering 的會(huì)議，發(fā)現(xiàn)大家都在用機(jī)器學(xué)習(xí)協(xié)助蛋白工程，且非常有用。目前在美國(guó)做得最好的公司是 Codexis，這家公司只做蛋白，經(jīng)歷過(guò) 20 年的發(fā)展，已經(jīng)建立了很完善的系統(tǒng)去找酶，現(xiàn)在用機(jī)器學(xué)習(xí)加速酶的改善和優(yōu)化。他們?cè)谧龅氖虑閷?duì)于酶工程有很大的幫助。
（關(guān)于高通量）我覺(jué)得投入的資金、設(shè)備、人力是會(huì)得到相對(duì)回報(bào)的。像我做蛋白工程，有了自動(dòng)化的平臺(tái)，可以快速地測(cè)很多，一個(gè)人沒(méi)有辦法做到。機(jī)機(jī)器不會(huì)累，可以減少人力所需的自動(dòng)化工作，解放出空間給科學(xué)家來(lái)發(fā)揮更大的創(chuàng)造力。
我覺(jué)得高通量這個(gè)領(lǐng)域的夢(mèng)想就是 Close-loop High-Throughput Automation System（基于云的高通量自動(dòng)化系統(tǒng)）。美國(guó)已經(jīng)有些公司在做 Cloud-based 相關(guān)的事，我只需要在家里的電腦上操作，就可以拿到想要的結(jié)果。
產(chǎn)品 VS 平臺(tái)？
選擇產(chǎn)品時(shí)，可以看競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。如果這個(gè)產(chǎn)物只有你從菌株里可以生產(chǎn)制造，它有足夠的市場(chǎng)，且市場(chǎng)足夠大，基本上生產(chǎn)出來(lái)就沒(méi)有人跟你競(jìng)爭(zhēng)；但如果經(jīng)濟(jì)效益低，賣不到高單價(jià)，企業(yè)是很難生存下去的。
關(guān)于做產(chǎn)品還是做平臺(tái)，如果你是一個(gè)創(chuàng)業(yè)者，你想要的是什么？比如我所在的 CRISPR 領(lǐng)域，我們也可以單純做一家平臺(tái)公司，但做平臺(tái)的公司到最后面臨的問(wèn)題，可能跟 Ginkgo 一樣，你的客戶有多少？
單純只是做平臺(tái) CRO ，最終還是會(huì)面臨考驗(yàn)。目前在美國(guó)做 principle 的公司大部分都是一路做到底，資本更看重的是最后的產(chǎn)品能不能做出來(lái)。如果只做 CRO 會(huì)很難，最后可能只有被收購(gòu)，這跟國(guó)暢說(shuō)的道理不沖突。如果你有能力，拿出一部分資源幫人家做 CRO，我覺(jué)得也可以。但我自己相信，產(chǎn)品更能創(chuàng)造最終的價(jià)值。
張志超博士負(fù)責(zé)華創(chuàng)資本合成生物學(xué)投資，并主導(dǎo)參與前沿科技和交叉學(xué)科領(lǐng)域的早期投資。張博士畢業(yè)于美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)，曾發(fā)表頂級(jí)學(xué)術(shù)論文十余篇，并擁有一級(jí)市場(chǎng)和企業(yè)戰(zhàn)略咨詢經(jīng)驗(yàn)。
為什么要關(guān)注和投資合成生物學(xué)？
站在投資人的角度，華創(chuàng)資本的觀點(diǎn)主要包括三個(gè)方面：首先，ESG 或者雙碳政策，催化了合成生物學(xué)地較快落地和被關(guān)注；其次，合成生物學(xué)作為前沿科技生產(chǎn)方式可以對(duì)于傳統(tǒng)生產(chǎn)方式實(shí)現(xiàn)較大地降本增效；最后，合成生物學(xué)可以發(fā)現(xiàn)或創(chuàng)造全新的化學(xué)分子產(chǎn)品。部分合成生物學(xué)公司可以通過(guò)基因組挖掘去預(yù)測(cè)和發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的新化合物，這將帶來(lái)極大的新市場(chǎng)和新供給，也極大地提高了合成生物學(xué)的想象空間和天花板。
創(chuàng)業(yè)公司一定要找到長(zhǎng)板
石油行業(yè)是某些傳統(tǒng)行業(yè)的代表，合成生物學(xué)是新鮮事物，去打過(guò)去的這些大巨人的時(shí)候，會(huì)遇到一些挑戰(zhàn)。在我們看來(lái)，合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)公司一定要找到自己的長(zhǎng)板，選擇更適合的切入點(diǎn)，才有希望贏得競(jìng)爭(zhēng)。
合成生物學(xué)的非線性特征
關(guān)于互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)業(yè)與合成生物創(chuàng)業(yè)的對(duì)比。一個(gè)互聯(lián)網(wǎng)公司，現(xiàn)在做一個(gè)小程序，可能不到一個(gè)月能夠上線，這個(gè)研發(fā)循環(huán)的周期短很多。但是，合成生物學(xué)差異挺大，包含了上游分子生物學(xué)，中游發(fā)酵，以及下游分離提取和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)等。每一個(gè)環(huán)節(jié)，都需要上下游的緊密配合，整個(gè)流程需要很長(zhǎng)時(shí)間的迭代。因?yàn)樯锘瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)是非線性的，這個(gè)過(guò)程需要大量的積累和試錯(cuò)。
長(zhǎng)時(shí)間且持續(xù)積累的 know-how
在合成生物學(xué)行業(yè)，團(tuán)隊(duì)的上下游全鏈條 know-how 的長(zhǎng)時(shí)間且持續(xù)的積累尤其重要。如果只有其中部分環(huán)節(jié)的 know-how，則可能遇到難以落地閉環(huán)的情況。如果 know-how 積累是不連續(xù)或者短暫的，那么該花的時(shí)間、該走的路可能也很難節(jié)省。
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