圖片來源@視覺中國
文 | 峰瑞資本FREESFUND，作者 | 馬睿
如果說宇宙是復(fù)雜、神秘又迷人的，大腦也同樣如此。
作為人類最重要的器官，這個僅有不到1.5千克的“果凍狀”物體，是人類一切感知、認知、情緒、思維與記憶的根源。某種程度上，大腦即宇宙。如果把大腦和宇宙的構(gòu)造圖放在一起，你會發(fā)現(xiàn)腦與銀河驚人的相似：大腦有近1000億個神經(jīng)元，而宇宙中可觀測到1000億星系；大腦的77%是水，宇宙的72%是暗物質(zhì)；大腦中的神經(jīng)元連接結(jié)構(gòu)和宇宙中星系連接一樣，精密而震撼。
就像宇宙有太多待探索的奧秘，人類對大腦的認知也才剛剛起步。應(yīng)了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域那句名言——“如果人類的大腦這么簡單，能夠讓我們理解，那我們將會因為如此簡單，而不能理解大腦”。
大腦的復(fù)雜與深邃使得腦與認知科學(xué)被譽為人類科技“最后的前沿”。我們相信從2021年開始的10年將是腦與神經(jīng)科學(xué)迅猛發(fā)展的10年。隨著前沿交叉技術(shù)不斷發(fā)展，腦與認知科學(xué)持續(xù)進展，老齡化日益嚴重，腦與認知科學(xué)會有顛覆性的技術(shù)和重大發(fā)現(xiàn)，也蘊含著巨大的商業(yè)機會。
我們認為，突破性創(chuàng)新往往發(fā)生在學(xué)科的交叉點上，腦科學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新也是如此。峰瑞在2019年領(lǐng)投了優(yōu)腦銀河的天使輪，在短短2年內(nèi)優(yōu)腦就獲得了超過1億美元的融資；公司“個體精準腦平臺”，第一次在個體水平幫助醫(yī)生從神經(jīng)功能環(huán)路尺度觀測人腦功能和連接。針對抑郁癥、阿爾茨海默癥、帕金森、自閉癥、卒中后失語等重大腦疾病，優(yōu)腦正和國內(nèi)頂級醫(yī)院聯(lián)合開展臨床診療實驗，取得了突破性的治療效果。
這些突破與創(chuàng)始團隊的交叉學(xué)科背景密切相關(guān)。首席科學(xué)家哈佛大學(xué)的劉河生教授，實驗室總計發(fā)表 SCI 論文 100 余篇。CEO魏可成先生擁有清華大學(xué)和麻省理工學(xué)院的電氣工程和結(jié)構(gòu)工程雙碩士學(xué)位。（10月20日，我們邀請到優(yōu)腦銀河聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO魏可成，他將與峰瑞資本合伙人馬睿在線展開一場深度對談，歡迎掃文中的二維碼報名）。
本篇報告，和大家分享我們對腦與認知科學(xué)的一些思考，介紹腦與認知科學(xué)領(lǐng)域的起源，以及發(fā)展出的新工具、新療法，還包括我們在該領(lǐng)域的一些投資思考。
進入正文前，先分享主要觀點：
腦是人類最重要的器官，我們對其認識和理解卻非常有限。隨著全球老齡化趨勢加劇，CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）疾病未被滿足的臨床需求很大，帶來超額醫(yī)療負擔(dān)，社會成本增加，針對性的藥和療法多年來進展不大。根本原因還在于我們對大腦認知有限。因此腦科學(xué)最核心的任務(wù)是理解大腦的根本機制；腦科學(xué)重要方向包括腦認知、腦疾病、腦智能。腦科學(xué)正在成為前沿科技下一個風(fēng)口，也是最長最寬的“雪道”。
過去10年，一些新工具和跨學(xué)科交叉技術(shù)的應(yīng)用，對腦科學(xué)的研究推動顯著。包括但不限于成像技術(shù)、基因測序、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細胞測序、單分子檢測、光遺傳學(xué)、基因編輯、基因治療、核酸藥物、腦機接口、神經(jīng)調(diào)控、納米材料和神經(jīng)電極等。這些技術(shù)的突破會帶來腦科學(xué)領(lǐng)域的范式革命。
研發(fā)和測量工具使得我們能夠更快、更好地對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)生物過程進行數(shù)據(jù)化。對神經(jīng)細胞的調(diào)控技術(shù)（例如光遺傳、合成生物和干細胞）使得對大腦不同部位之間關(guān)系和功能從相關(guān)研究轉(zhuǎn)向因果研究。隨著數(shù)據(jù)化的逐步展開和深入，在未來，計算認知神經(jīng)科學(xué)將成為厘清意識和心智問題必要的基礎(chǔ)設(shè)施。
未來10年，將是研發(fā)針對CNS疾病的創(chuàng)新藥和創(chuàng)新療法的黃金時期。大部分CNS疾病的風(fēng)險基因可能都會被發(fā)現(xiàn)，利用基因編輯和非人靈長類的動物模型，人類對疾病機制的理解不斷深入，越來越多的腦疾病相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)環(huán)路，以及調(diào)控神經(jīng)環(huán)路的新靶點將被發(fā)現(xiàn)。新的神經(jīng)標志物也有助于對同一疾病異質(zhì)性的病人進行分型。此外，以基因治療、干細胞、數(shù)字療法、神經(jīng)調(diào)控等為代表的新治療形態(tài)會被引入到腦疾病領(lǐng)域。新的靶點，更精準的疾病人群分組，加上新的治療方式，將為CNS疾病的診療帶來新增量。
短中期來看，由于有創(chuàng)植入技術(shù)難度大，有愈傷組織形成和免疫反應(yīng)的風(fēng)險，植入灰質(zhì)內(nèi)電極的長期安全性未知，腦機接口用于真正的臨床醫(yī)療應(yīng)用還面臨困難。但長期來看，腦機接口是腦科學(xué)領(lǐng)域最重要的一個方向和一項平臺技術(shù)，它提供了一個介入大腦的關(guān)鍵工程界面，能夠承載融合未來的調(diào)控工具、測量技術(shù)、計算解碼方法、和最新的電極材料和芯片。一旦實現(xiàn)大規(guī)模部署，由腦機接口提供的數(shù)據(jù)毋庸置疑會提升我們對大腦的理解，最終實現(xiàn)人和機器的無縫連接。
雖然針對CNS疾病藥物的投資有非常高的失敗率和風(fēng)險，腦與神經(jīng)科學(xué)已經(jīng)悄然成等為創(chuàng)業(yè)的熱門領(lǐng)域。在美國，VC大膽布局腦科學(xué)領(lǐng)域；在中國一級市場，腦科學(xué)相關(guān)的投資熱度也越來越高。峰瑞資本在腦科學(xué)領(lǐng)域堅持早期投資，圍繞腦認知、腦疾病和腦智能，以新工具、新療法和新計算為重點方向，尋找非共識的機會。
接下來，本文將就如下問題逐一展開討論：
為什么腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)投資正當(dāng)時？
腦科學(xué)與認知神經(jīng)科學(xué)是什么，我們關(guān)心什么話題？
一些關(guān)于腦與認知科學(xué)的基礎(chǔ)知識
機遇：新的工具帶來關(guān)鍵數(shù)據(jù)，引領(lǐng)新的發(fā)現(xiàn)
機遇：腦機接口
機遇：CNS疾病和新療法
政府、藥企、基金對腦與神經(jīng)科學(xué)的投資
投資方向淺析
希望帶來不一樣的思考角度。
01 為什么腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)投資正當(dāng)時？
▍大腦非常重要，然而我們對腦認知有限。
腦僅占體重的2%，卻通過25%的血流量，消耗25%卡路?和20%的氧氣。作為自然界最復(fù)雜的組織，人的大腦有約860億個神經(jīng)元和150萬億個突觸連接。人的大腦是千萬年進化的結(jié)果，智人的大腦，也已有了10萬年的歷史。我們對腦已經(jīng)有數(shù)百年的研究，但相較于大腦漫長的進化史，還很短暫。我們對于大腦的認識和理解還很有限。有專家稱腦科學(xué)發(fā)展水平相當(dāng)于20世紀初的物理學(xué)：有很多事情已經(jīng)搞清楚，但是重大的理解和突破尚未出現(xiàn)。
▍隨著老齡化加劇，腦疾病帶來的醫(yī)療和社會負擔(dān)加重。
根據(jù)OECD數(shù)據(jù)，全球大多數(shù)國家均存在人口“老齡化”問題?！洞蠼】诞a(chǎn)業(yè)藍皮書：中國大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展報告》指出，2050年我國60歲及以上老年人口數(shù)量將達到4.83億人，占全國人口比例將達到34.10%。近年來相關(guān)政策一直在出臺，試圖調(diào)整和優(yōu)化人口結(jié)構(gòu)，但老齡化的趨勢難以改變。
隨著年齡衰老，患CNS疾病的概率會大幅增加。WHO數(shù)據(jù)指出多數(shù)人50-70歲開始出現(xiàn)背頸部疼痛、記憶力下降、癡呆、抑郁、腦腫瘤、退行性疾病等問題。假如沒有很好的預(yù)防和診療方法，到2050年，全球?qū)⒂谐^1億人患上阿爾茨海默癥；在85歲以上的老年人中，平均1/3的人有發(fā)病的可能。我國人口基數(shù)大，防治神經(jīng)退行性疾病需求日益迫切。
過去50年，在諸如小兒麻痹癥、艾滋病和癌癥的治療上，創(chuàng)新性藥物和治療手段的出現(xiàn)極大地降低了死亡率。但是各類腦疾病仍然保持增長態(tài)勢，并且?guī)缀鯚o藥可醫(yī)，CNS領(lǐng)域新藥開發(fā)成功率僅8.4%。CNS疾病領(lǐng)域未被滿足的臨床需求非常巨大。
此外，很多退行性、發(fā)育性腦疾病患者需要長時間甚至終身看護，患者和家屬的經(jīng)濟負擔(dān)沉重。預(yù)計到2030年，隨著全球老齡化的加劇，CNS疾病帶來的醫(yī)療負擔(dān)，將比癌癥、糖尿病和呼吸系統(tǒng)疾病帶來的費用之和還要高。
▍交叉學(xué)科賦能，新工具不斷涌現(xiàn)。
之所以沒有好的藥和療法，主要因為我們對大腦的各種機制的理解還很淺；研究的手段和工具，也還不夠豐富。一些新工具、新療法、新材料、新算法的跨學(xué)科應(yīng)用，推動了對腦科學(xué)的研究與發(fā)展。比如成像技術(shù)、基因測序、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細胞測序、單分子檢測、光遺傳學(xué)、基因編輯、基因治療、腦機接口、神經(jīng)調(diào)控、納米材料和神經(jīng)電極等。
從這3個角度出發(fā)，我們認為腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)與投資正當(dāng)其時。當(dāng)然，在聊具體的趨勢和機會前，我們可以先簡單了解下這個學(xué)科。
簡單來講，腦與認知神經(jīng)科學(xué)可以拆分為兩部分：
腦與神經(jīng)科學(xué)：研究的是大腦的硬件。比如構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)的物理基礎(chǔ)，也就是大腦分區(qū)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)元功能、分子基礎(chǔ)等。
心理與認知科學(xué)：研究的是大腦的軟件。認知是知覺和認識的過程；心理研究內(nèi)在的表征和轉(zhuǎn)換。因此，心理和認知科學(xué)研究人的知覺、注意、記憶、語言、思維、決策、意識和動機。不同人的大腦“硬件”差別不大，之所以有不同的感覺、思維和情緒，源于不同的內(nèi)在（心理）轉(zhuǎn)化或運算。
所以，結(jié)合以上兩個學(xué)科，20世紀70年代發(fā)軔的認知神經(jīng)科學(xué)（cognitiveneuroscience），探討人類大腦如何調(diào)用各層次上的組件，包括分子、細胞、腦組織區(qū)和全腦去實現(xiàn)各種認知活動。
對于跨尺度、極復(fù)雜、海量神經(jīng)元組成的大腦，歸根到底，我們關(guān)心三大層面的問題：
在宏觀層面，我們關(guān)心大腦的結(jié)構(gòu)、功能以及神經(jīng)元的活動如何整合產(chǎn)生心智、意識和認知。
在介觀層面，我們關(guān)心神經(jīng)元怎么連成神經(jīng)環(huán)路、網(wǎng)絡(luò)，組成不同腦區(qū)。
在微觀尺度，我們關(guān)心生物大分子如何通過分子生物作用，使得神經(jīng)元能夠傳遞信息，神經(jīng)元間又是如何通過突觸在信息上連接起來的。
我們下面簡單羅列一些知識點。更感興趣的讀者可以閱讀駱利群的《神經(jīng)生物學(xué)原理》，和Michael Gazzaniga的《認知神經(jīng)科學(xué)-關(guān)于心智的生物學(xué)》等經(jīng)典教材。（你也可以選擇跳過這部分介紹，直接看第四部分的腦產(chǎn)業(yè)機遇。）
經(jīng)過幾百年的發(fā)展，我們已經(jīng)對大腦有了一些了解。蒲慕明院士指出，我們對神經(jīng)系統(tǒng)基本結(jié)構(gòu)，神經(jīng)細胞如何傳遞信息，大腦是如何感知和認知的比較了解。我們對神經(jīng)細胞如何編碼、儲存和提取神經(jīng)信息理解得比較清楚，對理解視覺、聽覺、嗅覺等感覺信號加工的神經(jīng)環(huán)路機制上也取得了不錯的進展。但是，我們對整個大腦復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)還知之甚少。對大腦中的信息處理不太了解，對各種感知覺、情緒，以及一些高等認知功能——思維、抉擇甚至意識等，理解得也比較粗淺。
2005年，Science雜志歸納出“125個科學(xué)問題”，其中18個問題屬于認知神經(jīng)科學(xué)，包括意識的生物學(xué)基礎(chǔ)、記憶的儲存與恢復(fù)、人類的合作行為、成癮的生物學(xué)基礎(chǔ)、精神分裂癥的原因、引發(fā)孤獨癥（自閉癥）的原因，這些重大問題直到今天也沒有得到很好的解答。
如圖，CNS由大腦和脊髓組成。大腦包括皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、小腦等重要部分。如圖，大腦不同的區(qū)域執(zhí)行不同的功能。從外往內(nèi)看，大腦的最外層是大腦皮質(zhì)（平均厚度3mm），它由分層的神經(jīng)元組成，也是大腦運算處理的中心。除了表層的新皮質(zhì)，皮層里那些復(fù)雜的核團也有著極為重要的功能。新皮質(zhì)下是邊緣系統(tǒng)（扣帶回、下丘腦、丘腦前核、海馬、杏仁核），邊緣系統(tǒng)參與情緒、學(xué)習(xí)和記憶的加工。邊緣系統(tǒng)再往下是基底神經(jīng)節(jié)，這是一系列皮質(zhì)下神經(jīng)組織，在運動控制中起到重要作用。丘腦負責(zé)對信息初步分析并充當(dāng)信息上傳下達的中繼站，腦干控制呼吸、體溫、吞咽和意識水平，小腦負責(zé)平衡和運動協(xié)調(diào)性控制。
到細胞層面，大腦主要由兩類細胞構(gòu)成，分別是神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞。神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的核心單元。膠質(zhì)細胞的數(shù)量和神經(jīng)元相當(dāng)，為神經(jīng)元提供極其重要的支撐、屏障和保護的作用。例如星形膠質(zhì)細胞，圍繞神經(jīng)元并與血管相連形成血腦屏障；小膠質(zhì)細胞，在腦損傷時，可以發(fā)揮巨噬細胞的作用；少突膠質(zhì)細胞，形成神經(jīng)元的髓鞘。
神經(jīng)元提供信息的加工和傳遞機制，通過膜電位的變化接收信息、評估信息、改變自己的活動水平、最后向其他的神經(jīng)元傳遞信息，構(gòu)成局部或者長程的神經(jīng)環(huán)路。神經(jīng)元有一個胞體，樹突是接收信號的，軸突是傳遞信號的，信息由樹突流經(jīng)胞體再到軸突。
神經(jīng)元在胞體或者樹突接受突觸電位，超過一定閾值，就會在軸突起始處產(chǎn)生動作電位；實現(xiàn)從胞體向軸突的遠距離信息傳遞，釋放神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)通過突觸后，靶神經(jīng)元上受體產(chǎn)生突觸電位，完成信息的傳遞?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100種神經(jīng)遞質(zhì)，主要包括氨基酸類、生物活性胺類、乙酰膽堿，神經(jīng)肽類等。
神經(jīng)元信息傳遞粗略的概念模型是：神經(jīng)元內(nèi)部長距離信息傳遞靠電信號，突觸間短距離信息傳遞靠化學(xué)遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)（小分子）-跨膜蛋白-電位一起形成了精巧的調(diào)控機制：電信號產(chǎn)生依賴于離子進出，離子進出又被跨膜蛋白（離子通道）所調(diào)控，蛋白通道的開啟又被神經(jīng)遞質(zhì)或者電壓調(diào)控。目前很多CNS藥物主要的作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，恢復(fù)腦內(nèi)神經(jīng)元間信息傳遞的平衡。例如，和情緒、活力相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少會引起抑郁癥，抗抑郁藥物大都致力于提高全腦單胺類遞質(zhì)濃度?？梢韵胂笃渌墓?、電、磁的方式也可能用來調(diào)控和干預(yù)神經(jīng)元間信息的傳遞。
因為都是利用復(fù)雜系統(tǒng)來實現(xiàn)智能，大腦和計算機經(jīng)常被類比，大腦和計算機都有大量的基本單元，包括神經(jīng)元和晶體管，它們皆連接到復(fù)雜的線路（circuit）中，以處理由電信號傳送重要信息。大腦和計算機都是由輸入、輸出、中央處理和存儲等部分組成。
計算機的優(yōu)勢在于基礎(chǔ)運算速度遠超人腦。個人電腦能以每秒100億次的速度運算；人腦無論是電傳送還是神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)傳送方面，每秒最多可執(zhí)行大約1000次運算，或比計算機慢1000萬倍。而人腦信號受生物噪聲的影響，存在誤差。
但是與計算機相比，大腦有自己的優(yōu)勢：
高度并行化、層級式運行：計算機是模塊化和串行的，大腦是一個大規(guī)模的并行機器。每個晶體管的輸入/出數(shù)是1-3，每個神經(jīng)元同時有1000項輸入/出。所以人腦可以算得上是人類已知的最強大的一套系統(tǒng)。人腦860億個神經(jīng)元，可以同時做到高度并行，實現(xiàn)幾百個腦區(qū)的高效協(xié)調(diào)。大腦還能做到層級式運行，例如從感覺器官連接到丘腦再連接到皮質(zhì)。
突觸可塑性：神經(jīng)元之間的連接強度是可以根據(jù)學(xué)習(xí)和經(jīng)驗而調(diào)整修改的（neuronsthat fire together wire together），重復(fù)的訓(xùn)練使得神經(jīng)環(huán)路更好地執(zhí)行任務(wù)，速度和精度不斷提高。
存算一體：計算機使用CPU處理來自內(nèi)存的信息，然后將處理結(jié)果寫回內(nèi)存。大腦中不存在這樣的區(qū)別，神經(jīng)元即是運算中心，也同時是記憶的基質(zhì)。當(dāng)神經(jīng)元處理信息時，它們也在修改神經(jīng)元的連接（突觸）。信息就是以突觸被加強/減弱的形式被記憶在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接里。
腦智能也是未來的重要方向，不論是從研究人腦來開發(fā)類腦人工智能，還是利用計算來弄清大腦的算法（計算認知神經(jīng)科學(xué)）。
腦啟發(fā)的計算一直在發(fā)展：并行計算、存算一體、深度學(xué)習(xí)都被引入了計算領(lǐng)域。以深度學(xué)習(xí)為例，DeepLearning就是從生物視覺系統(tǒng)研究中獲得靈感。視覺系統(tǒng)由很多“層”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成（深度網(wǎng)絡(luò)）。神經(jīng)信號經(jīng)視網(wǎng)膜（第一層）處理后送至丘腦（第二層），然后送至視覺皮層（第三層），最后到達高級視覺皮層（第四層）。層與層之間的網(wǎng)絡(luò)連接是通過學(xué)習(xí)訓(xùn)練而形成的（深度學(xué)習(xí)）。
在數(shù)字世界，計算認知神經(jīng)科學(xué)，是連接腦信息處理機制和人工智能的橋梁。以神經(jīng)生物實驗為基礎(chǔ)，人們建立數(shù)學(xué)模型，開展計算模擬，來刻畫和描述大腦的神經(jīng)活動，探究神經(jīng)系統(tǒng)各種復(fù)雜活動和認知功能包括注意、學(xué)習(xí)、記憶、情感、決策、意識等信息處理的動力學(xué)機制。對認知功能機制的模擬和分析在精神疾病的機制研究中也將發(fā)揮重要作用。
當(dāng)然，在實體世界，通過腦機接口來連接計算機和人腦，也是另外一個被寄予厚望的方向，后文會繼續(xù)提到。
由于受到頭骨、硬腦膜等組織的保護，從人腦采集樣品無疑是困難的，這妨礙了我們對大腦的研究。歷史上我們通過解剖、無創(chuàng)的影像工具等觀測方式來對人腦進行測量，但還遠遠不夠。過去二十年，光、聲、電、磁、核、遺傳學(xué)、分子生物等領(lǐng)域都取得了長足發(fā)展，這些技術(shù)被相繼運用到腦與認知科學(xué)領(lǐng)域。
這些交叉學(xué)科和研發(fā)工具應(yīng)用涵蓋了從微觀水平（分子、細胞），到動物模型，到介觀水平（神經(jīng)環(huán)路、腦區(qū)、腦圖譜），再到宏觀水平（各種新型影像工具），有利于更好的對基因-蛋白-神經(jīng)元-神經(jīng)環(huán)路-動物模型-活體大腦多個層次、多個尺度進行測量和數(shù)據(jù)化，引發(fā)新的機制性的發(fā)現(xiàn)，并有希望催生一些新的診斷和治療方法。
例如，2021年10月份剛完成5億美元融資的Neumora Therapeutics，就致力于整合多尺度多模態(tài)的數(shù)據(jù)（基因組學(xué)、影像學(xué)、腦電圖、和臨床數(shù)據(jù)），來發(fā)掘大腦疾病的內(nèi)在機理，對抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙和神經(jīng)退行性疾病患者進行細分，發(fā)現(xiàn)特定患者亞群，并將他們與具有針對性的靶向療法配對。
以下具體展開：
▍追蹤和調(diào)控基因（基因測序、基因編輯、非人靈長類模式動物、基因治療）
由于基因測序的廣泛應(yīng)用，通過對大人群（~萬人）的基因數(shù)據(jù)和精神疾病病理之間的關(guān)聯(lián)研究（GWAS），越來越多的風(fēng)險基因被發(fā)現(xiàn)。
以自閉癥譜系障礙（ASD）為例，隨著測序技術(shù)的進步，有幾百個突變基因被發(fā)現(xiàn)，但每個病人通常只有這些突變中的少數(shù)幾個。這些基因中有很多被發(fā)現(xiàn)是用來編碼突觸區(qū)域的蛋白的。
優(yōu)腦銀河的聯(lián)合創(chuàng)始人馮國平教授和MIT的張鋒教授合作研究發(fā)現(xiàn)，一個高度關(guān)聯(lián)性的基因SHANK3。它編碼一個支架蛋白，這個蛋白支撐數(shù)百個其他蛋白質(zhì)，聚集在突觸后細胞膜上。SHANK3對于突觸功能至關(guān)重要。ASD病人人群有1-2%存在SHANK3基因突變。該基因突變還出現(xiàn)在精神分裂癥中，也是Phelan-McDermid綜合征的癥因?；加蠸HANK3基因突變的患者通常表現(xiàn)出多種共病特征，包括發(fā)育遲緩，嚴重的睡眠障礙，言語缺乏或嚴重的語言延遲，以及自閉癥譜系障礙的特征（如社會障礙和刻板癥）。
小鼠體內(nèi)的SHANK3基因突變會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自閉癥的行為。馮教授進一步利用CRISPR-CAS9對獼猴的胚胎進行基因編輯，再將編輯后胚胎植入代孕母體，獲得SHANK3突變的動物模型。突變猴表現(xiàn)出睡眠障礙，運動缺陷和重復(fù)行為增加，以及社交和學(xué)習(xí)障礙等。獲得基因突變的獼猴，對于確證疾病機理，和未來進一步開發(fā)療法有非常重大的意義。
近些年，中國在猴類基因編輯領(lǐng)域的研究，出現(xiàn)了小范圍爆炸式的增長。昆明、上海和廣州的科學(xué)家接連創(chuàng)造出了具有帕金森、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、自閉癥等多種表型的模型猴等。蒲慕明院士指出中國有非人靈長類（如獼猴）的獨特資源作為實驗動物模型是我們相比美國和歐洲的一大優(yōu)勢。
美國MIT Mcgovern研究所的BobDesimore教授認為未來5年，我們可能會發(fā)現(xiàn)所有CNS疾病相關(guān)的風(fēng)險基因。未來利用不同的基因?qū)⒓膊》中?。為實現(xiàn)腦疾病的精準醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。
雖然大部分腦疾病讓藥企望而生畏，但針對單基因突變的CNS疾病的療法開發(fā)引起藥企的廣泛興趣。特別是基因編輯、基因治療、核酸藥物（siRNA、ASO）等各種調(diào)控手段的興起，帶來了新的療法思路。例如脊髓性肌萎縮癥（SMA）是由SMN1基因的缺失/突變造成的。2016年，Biogen和Novartis的兩款療法獲批，2020年Roche的小分子藥也獲得批準。Pfizer通過收購Bamboo進入杜氏肌營養(yǎng)不良領(lǐng)域。Roche對Ionis開發(fā)的亨廷頓舞蹈癥項目感興趣等。
▍單分子（蛋白）檢測
對CNS系統(tǒng)蛋白組進行檢測，將在基因測序基礎(chǔ)上提供進一步的信息。以峰瑞投資的芯宿科技為例，使用先進的設(shè)計和下一代制造工藝，得到fL級的微孔芯片，小的孔體積使得信噪比大幅提升。芯宿科技可以將檢測單分子蛋白的靈敏度（比ELISA）提高1000倍。這么高的靈敏度就使得利用檢測血液中的疾病相關(guān)蛋白而不是腦脊液中的蛋白成為可能。
利用神經(jīng)血液標志物更早地發(fā)現(xiàn)一些腦部疾病，例如通過檢測AD（Alzheimer'sdisease，阿爾茨海默病，俗稱早老性癡呆）相關(guān)的p-Tau 217/181/NfL等蛋白來提前發(fā)現(xiàn)AD，從而指導(dǎo)臨床用藥開發(fā)，這有很大的應(yīng)用前景。隨著AD藥物和療法逐步上市，針對AD的神經(jīng)血液標志物和檢測方法都將迎來爆發(fā)性增長。
▍非侵入式的調(diào)控工具：光遺傳學(xué)、經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激
2005年，斯坦福博士Ed Boyden和斯坦福大學(xué)教授Karl Deisseroth在 Nature Neurosci 發(fā)表的文章題為：《Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity》，被視作光遺傳學(xué)開山之作。
光遺傳的技術(shù)是用光的方式精確控制神經(jīng)元的激活與抑制。運用工具病毒載體，將來自藻類的光感基因（如ChR2，eBR，NpHR3.0，Arch或OptoXR等）轉(zhuǎn)入到神經(jīng)元中進行特殊離子通道或GPCR的表達。光感離子通道在不同波長的光照刺激下會分別對陽離子或者陰離子的通過產(chǎn)生選擇性，如Cl-、Na+、H+、K+，從而造成細胞膜兩邊的膜電位發(fā)生變化，達到對細胞選擇性地興奮或者抑制的目的。光遺傳學(xué)可以快速（毫秒級）、微創(chuàng)、精準地靶向特定的細胞，研究神經(jīng)環(huán)路和大腦功能之間的關(guān)系。
其實，非（半）侵入式的光、電、磁都能調(diào)控神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路的信息傳遞。如下圖所示。光遺傳學(xué)領(lǐng)域，研究者致力于尋找更好的光敏蛋白，以及微創(chuàng)式的介入調(diào)控方式和設(shè)備。劉河生教授在1萬例病人中驗證了利用顱外磁刺激能夠有效干預(yù)大腦內(nèi)的電信號傳播。EdBoyden教授通過精確的計算，在顱外放置電極，聚焦在顱內(nèi)特定腦區(qū)實現(xiàn)干預(yù)。
▍介觀層面：尋找特定功能對應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路
介觀層面是腦科學(xué)范式革命的主戰(zhàn)場，尋找特定功能對應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路，是打開未來腦疾病這把鎖的鑰匙。下面舉一個鎮(zhèn)痛神經(jīng)環(huán)路發(fā)現(xiàn)的例子。
杜克大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教授Fan Wang說道：“一直以來，人們相信大腦中存在減輕疼痛的區(qū)域，卻不知道究竟在哪里。”Fan Wang等研究人員在老鼠的腦袋里發(fā)現(xiàn)了關(guān)閉疼痛的區(qū)域；全身麻醉可以激活杏仁核中樞抑制神經(jīng)元的特定環(huán)路，他們將其命名為CeAga神經(jīng)元（CeA代表杏仁核；ga表示全身麻醉會激活）。研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Neuroscience》期刊上。
這項研究漂亮地展示了：如何通過集成小分子探針（麻醉劑），激活神經(jīng)元的選中捕獲技術(shù)（CANE），調(diào)控工具（光遺傳學(xué)），成像工具（在體鈣離子成像），動物模型（小鼠）等多項工具和技術(shù)，來找尋疼痛的神經(jīng)環(huán)路。
具體技術(shù)過程是先用麻醉劑（異氟烷和氯胺酮）給小鼠麻醉，使用CANE標記被麻醉劑激活的神經(jīng)元，找出不同麻醉劑異氟烷和氯胺酮都能激活CeA的一個共同的區(qū)域，并發(fā)現(xiàn)它們是同一類細胞。然后利用光遺傳學(xué)來對CeA-GA進行調(diào)控，激活時疼痛減輕，抑制時疼痛加重，進一步確證了機制。研究至少有16個大腦中樞處理疼痛感覺或情感方面的信息，并接收來自CeAga的抑制輸入。針對CeA-GA介導(dǎo)的神經(jīng)環(huán)路，研究人員正在尋找能激活這些細胞來抑制疼痛的藥物，作為未來的止痛新藥。
▍（宏觀）成像工具：對腦結(jié)構(gòu)、腦功能、腦活動大規(guī)模的記錄
過去20年，EEG（腦電圖）、MEG（腦磁圖）、MRI（核磁共振）、CT（X射線計算機斷層掃描）、PET（正電子發(fā)射計算機斷層掃描）、fMRI（功能性核磁）、NIRS（近紅外光譜）這些神經(jīng)和神經(jīng)功能影像技術(shù)不斷成熟，有些已經(jīng)成為CNS診斷領(lǐng)域金標準。它們往往聚焦于宏觀尺度，提供的是空間分辨率在厘米或毫米層面的宏觀視野。不同技術(shù)能提供不同的時間和空間分辨率的搭配。
空間分辨率高的MRI和CT可以用來對結(jié)構(gòu)和病變區(qū)進行定位。時間分辨率高的EEG為內(nèi)在神經(jīng)活動提供了精確的時間記錄。視覺誘發(fā)電位可用于檢測多發(fā)性硬化，早期聽覺誘發(fā)電位可以以用來判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的病變發(fā)生在聽覺神經(jīng)環(huán)路中腦干、中腦、丘腦和皮質(zhì)中的哪一層上。
除了宏觀影像，其他跨尺度的成像技術(shù)也不斷發(fā)展。
聚焦到突觸界面，SV2-放射性配體-PET的結(jié)合，能夠檢測活人腦中的突觸密度，幫助判斷AD和其他退行性病人突觸丟失的進展情況。
北京大學(xué)開發(fā)的新一代微型化雙光子熒光顯微鏡，可以實時記錄數(shù)十個神經(jīng)元、上千個神經(jīng)突觸的動態(tài)信號；并實現(xiàn)長時程觀察神經(jīng)突觸、神經(jīng)元、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遠程連接的腦區(qū)等多尺度、多層次動態(tài)變化。
大規(guī)模、多通道、高分辨的各種新的成像技術(shù)，使得我們可以準確追蹤多腦區(qū)的電活動，同時看清平方厘米范圍中幾萬個神經(jīng)細胞的活動，也可以精確地觀測和記錄單個神經(jīng)元的電活動甚至是神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，是未來發(fā)展的趨勢。
腦機接口（Brain Computer Interface， BCI）,是人或動物大腦與外部設(shè)備之間創(chuàng)建的直接連接，實現(xiàn)腦與外部設(shè)備的直接交互，一般用于（1）彌補收發(fā)信息器官的帶寬差；（2）替代受損傷的收發(fā)信息器官；（3）不依賴收發(fā)信息器官直接和外界通訊腦機接口等目的。
神經(jīng)科學(xué)、生物兼容電極材料、芯片、信號采集系統(tǒng)不斷的進步，以及以Neuralink等創(chuàng)新公司為代表的初創(chuàng)企業(yè)的成功，使得腦機接口進入快速發(fā)展期。
腦機接口是通過記錄、解碼、控制和反饋四個階段來完成的。中科院深圳先進院的李驍健教授講到“本質(zhì)是學(xué)習(xí)，核心是通訊，關(guān)鍵是解碼，瓶頸是界面”。目前腦機接口技術(shù)難點在于長期安全的接口界面，和對神經(jīng)元活動準確和快速地編碼和解碼。
由于神經(jīng)元采用電信號傳遞信息，在神經(jīng)元附近放置電極，收聽神經(jīng)元放電信號的方式來實現(xiàn)信號采集，再通過芯片和計算進行信號的解碼，解碼后的指令用于執(zhí)行器（例如機械臂）的控制，最后可以對大腦特定的神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)元進行反饋。
按照收聽電信號的位置和方式，腦機接口包括：1）非侵入式腦機接口，例如EEG（顱外腦電）、MEG（腦磁圖），fMRI（功能核磁共振成像）；2）ECoG（皮層腦電圖）微創(chuàng)式腦機接口3）植入式腦機接口等。植入式腦機接口近距離接觸神經(jīng)元，信號衰減小，信噪比和空間分辨率高。
因此，腦機接口主要是個工程問題（生物兼容的電極材料、電極插入方法和設(shè)備、電極與神經(jīng)元的距離、如何解決電源和芯片的問題），但也包含了科學(xué)問題，如在大腦的什么位置進行接口（生物學(xué)）、記錄多少個神經(jīng)細胞的信號（腦科學(xué)），才能用于何種應(yīng)用（需要具體應(yīng)用的研發(fā)）。
我們都知道腦機接口已經(jīng)有了用于幫助癱瘓病人實現(xiàn)不同動作的不少案例：意念打字、吃油條、喝可樂等。2019年，第一個人腦神經(jīng)解碼的語音合成器也在UCSF被開發(fā)出來。2021年，斯坦福的科學(xué)家實現(xiàn)了讓高位截癱的患者用意念寫字。未來，如果要實現(xiàn)對觸覺的精細對接可能需要百至萬級的電極，如果需要利用腦機接口代替視覺可能需要百萬級的電極，如果最終實現(xiàn)大腦和機器的無縫對接，則需要億級的電極。
2021年7月，Neuralink完成了2.05億美元C輪融資，在集結(jié)了包括谷歌風(fēng)投、Founders Fund、DFJ Growth等一眾著名投資機構(gòu)的同時，也創(chuàng)造了腦機接口領(lǐng)域最大單次融資紀錄。馬斯克的“縫紉機”，已經(jīng)可以在動物腦子里裝入3000個電極了。
對于腦機接口的應(yīng)用，應(yīng)該分清楚醫(yī)療和工程。解決諸如意識與認知障礙診療、精神疾病診療、癲癇和神經(jīng)發(fā)育診療等臨床醫(yī)療問題，最急需的還是對神經(jīng)生物學(xué)的理解，對疾病機制和靶點的探索，需要檢測并找出關(guān)鍵的人類腦功能網(wǎng)絡(luò)和疾病相關(guān)神經(jīng)環(huán)路，就像前文列舉的鎮(zhèn)痛神經(jīng)環(huán)路的例子。
短中期來看，由于有創(chuàng)植入技術(shù)難度大，且有愈傷組織形成和免疫反應(yīng)的風(fēng)險，腦機接口真正應(yīng)用于臨床醫(yī)療，還面臨困難。
長期來看，腦機接口應(yīng)該是未來腦科學(xué)領(lǐng)域最重要的一個方向和一項平臺技術(shù)，它提供了一個介入大腦關(guān)鍵的工程界面，融合了未來的調(diào)控工具、測量工具、計算解碼方法和最新的電極材料和芯片。一旦實現(xiàn)大面積的部署，由腦機接口提供的數(shù)據(jù)毋庸置疑會提升我們對大腦的理解，最終實現(xiàn)人和機器的無縫連接。
CNS疾病主要分成：
退行性疾?。ū热绨柶澓ＤY、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈癥、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等）
發(fā)育性疾病（比如自閉癥譜系障礙、注意缺陷多動障礙、智力殘疾）
精神性疾?。ň穹至?、雙相情感障礙、抑郁癥、焦慮癥、成癮）
其他：腦血管疾病，腦部感染和腦腫瘤等。
重大腦疾病侵擾人類生命周期的全程，包括幼年期的自閉癥或者孤獨癥與智力殘疾，中年期的抑郁癥和成癮，以及老年期的阿爾茨海默癥與帕金森病等退行性腦疾病等。對于這些重大腦疾病，只有充分了解它們的機理，才能找到最有效的解決方法。
但目前，我們在腦疾病方面了解有限，尤其是對于抑郁癥、雙相（俗稱“躁郁癥”）、精神分裂等精神類疾病，目前尚不清楚到底是什么原因造成的。據(jù)統(tǒng)計，全球腦疾病患者約占全部疾病的11%，社會負擔(dān)接近人類疾病總負擔(dān)的30%。中國各種腦疾病患者人數(shù)近1.3億，其中阿爾茨海默癥983萬，12歲以下自閉癥兒童超過200萬（每年新增20萬），抑郁癥患者超過5000萬。
過去30年，CNS藥物主要致力于緩解癥狀。但在用藥或開始治療時，試圖修復(fù)認知功能和神經(jīng)結(jié)構(gòu)的損傷有時已經(jīng)太晚。針對CNS新的療法，從治療路徑來看會提前15-20年介入?？赡軙撬帲ň徑獍Y狀、具體的疾病modifiers）和新療法（恢復(fù)神經(jīng)可塑性、神經(jīng)再生和炎癥）的組合使用。
未來10年，隨著新工具和交叉技術(shù)不斷應(yīng)用，隨著對腦認知不斷進展，我們認為，所有由基因帶來的風(fēng)險大概率會被發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵的基因與疾病的關(guān)系被確證，根據(jù)這些基因，利用基因編輯技術(shù)可以做出新的動物模型，與腦疾病相關(guān)的細胞或者神經(jīng)回路會更多地被發(fā)現(xiàn)，由此帶來更多調(diào)控神經(jīng)環(huán)路的新靶點。
基于個體精準腦影像、基于蛋白等的CNS疾病的新生物標志物將被開發(fā)。不僅使得早期介入成為可能，也為新藥和療法提供更精準的靶點和伴隨診斷。
新療法（神經(jīng)調(diào)控、干細胞、基因治療、數(shù)字療法、腸道微生物）會得到蓬勃的發(fā)展?；蛑委煂⒃谌梭w臨床產(chǎn)生決定性的進展。下面舉兩個峰瑞被投企業(yè)的例子。
神經(jīng)調(diào)控技術(shù)例如深腦電刺激（DBS）、迷走神經(jīng)刺激（VNS）經(jīng)過多年發(fā)展，已經(jīng)獲批在臨床應(yīng)用于多種疾病。
腦科技公司優(yōu)腦銀河，利用fMRI第一次在個體臨床水平上幫助醫(yī)生從神經(jīng)功能環(huán)路尺度觀測人腦功能和連接。這種全新、無創(chuàng)、客觀的檢測技術(shù)，讓腦疾病的有效治療成為可能。通過對個體水平精準神經(jīng)環(huán)路的磁刺激，優(yōu)腦實現(xiàn)了突破性的臨床治療效果。
士澤生物致力于為帕金森病為代表的重大CNS疾病提供規(guī)?；?、低成本的干細胞治療方案。通過體外誘導(dǎo)人多能干細胞制備功能細胞，移植體內(nèi)替代人體內(nèi)功能損傷或退化的細胞，有望治療目前尚無藥可醫(yī)的重大疾病。
雖然腦疾病的攻克充滿了挑戰(zhàn)，但因為市場需求龐大、社會成本巨大，該領(lǐng)域向來是政府的重要戰(zhàn)略布局所在，也吸引了越來越多的投資興趣。
20世紀90年代，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）投入了9.54億美元用于神經(jīng)病學(xué)研究。在2000-2010年間，這一數(shù)字飆升至80億美元，其增長比任何其他治療領(lǐng)域都大得多。
2016 年 8 月，“腦科學(xué)和類腦研究”被中國列入國家重大科技創(chuàng)新和工程項目，同年中國發(fā)布了“中國腦計劃”。2020 年 11 月初，科技部召開了中國腦計劃第一次中心專家會議，會議透露：未來中國將拿出 540 億元，正式推進中國腦計劃的發(fā)展。
不僅國家級科研投入加大，跨國藥企依然保持興趣。盡管對于CNS疾病仍然非常感興趣，過去10年，跨國藥企紛紛撤離CNS疾病領(lǐng)域的新藥開發(fā)，而采用投資和從biotech公司收購管線的方式來規(guī)避巨大的開發(fā)風(fēng)險和持續(xù)保持關(guān)注。
2018年，Pfizer（輝瑞）旗下風(fēng)險投資機構(gòu)—— PfizerVentures計劃向生物技術(shù)和其它新興成長型公司投資6億美元，并宣布將把現(xiàn)有資金（1.5億美元）的約25%以股權(quán)投資模式支持新興成長型神經(jīng)科學(xué)公司。同年10月，輝瑞還和貝恩資本（BainCapital）合作推出了新的生物制藥公司Cerevel Therapeutics，專注于開發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法。
在此之前，包括輝瑞、強生、羅氏等公司在阿茲海默癥等神經(jīng)疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域均遭遇了研發(fā)困境。這也是目前大型藥廠普遍選擇退出神經(jīng)疾病藥物領(lǐng)域的自主研發(fā)，轉(zhuǎn)為用風(fēng)險投資的方式參與并支持創(chuàng)新企業(yè)的原因。
但產(chǎn)業(yè)周期發(fā)揮作用，有專家預(yù)測，大藥企在未來年將重返CNS領(lǐng)域。羅氏醫(yī)藥CEO Bill Anderson指出未來10年，神經(jīng)科學(xué)和疾病領(lǐng)域可能會像腫瘤領(lǐng)域一樣取得巨大的進展。
針對早期項目的風(fēng)險投資不斷加大。2018年，風(fēng)險投資基金在腦疾病領(lǐng)域投資了約15億美元，僅次于對腫瘤項目的投資。根據(jù) CBInsights 的數(shù)據(jù)，從 2016 年 1 月到 2021 年 4 月，全球腦科學(xué)創(chuàng)業(yè)企業(yè)融資數(shù)量整體穩(wěn)定上升：2020 年的融資數(shù)量較 2016 年上升了 35% 左右，2020 年融資總額達到 5 年來的峰值，超過 50 億美元。
據(jù)估計，2016到2025年，全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療市場的復(fù)合年增長率將達到5.9%，達到1290億美元。成為下一個有可能為人類社會帶來顛覆性影響的產(chǎn)業(yè)。對于創(chuàng)新企業(yè)來說，是很好的發(fā)展機會。
Global NeuroTech Industry Landscape Overview2020報告提到，美國神經(jīng)技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)公司的分布，如圖所示。美國新創(chuàng)企業(yè)主要在神經(jīng)藥物、面向腦功能改善的神經(jīng)反饋、認知評估與增強、腦機接口、神經(jīng)監(jiān)測與腦成像、神經(jīng)調(diào)控等方向。
這是美國的大致情況?；氐絿鴥?nèi)，一級市場上，腦科學(xué)的熱度越來越高，但尚未形成公認的投資框架或者成熟的投資邏輯。
在峰瑞，我們在腦科學(xué)領(lǐng)域的投資主要會圍繞腦認知、腦疾病和腦機接口，在新療法、新工具、新計算三個方向上進行布局。圍繞大腦這個中心，從新工具、新計算和新療法三個方向，及它們的交叉領(lǐng)域（認知神經(jīng)科學(xué)+前沿交叉技術(shù)+計算），尋找顛覆性的平臺技術(shù)和新療法。我們認為，這樣針對早期底層平臺技術(shù)類項目的長線投資，不僅會支持那些原創(chuàng)顛覆性的創(chuàng)新，改變腦科學(xué)的面貌，也會帶來豐厚的回報。
雖然腦與認知科學(xué)的發(fā)展還處于早期階段，面臨很多挑戰(zhàn)，但我們堅信，未來10年將會是這一學(xué)科發(fā)展的黃金時期。腦與認知科學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂瓉碜詈玫臅r代，會有越來越多的難題等待破除，越來越多的新知等待獲取。這是讓人興奮的，也值得我們?yōu)橹恍概Α?/p>
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