2月18日上午，中國癌癥早篩行業(yè)龍頭諾輝健康（New Horizon Health Limited）在香港聯(lián)交所主板正式掛牌交易，股票代碼為6606.HK。
中國癌癥早篩第一股坐實。
上市首日，諾輝健康開盤價為76.00港元/股，較之前發(fā)行價26.66港元上漲185.07%，總市值達317.64億港元。
諾輝健康此前在發(fā)售階段就表現(xiàn)亮眼，公開發(fā)售獲超額認購4133倍，凍結(jié)資金超過8500億港元，為港股歷史上第二大超購。諾輝健康IPO引入景順、清池資本、博裕資本、新加坡主權(quán)基金GIC等16家基石投資者。
諾輝健康成立于2015年，在中國癌癥篩查市場，諾輝健康是最早的拓荒者之一。旗下產(chǎn)品包括腸癌居家篩查產(chǎn)品“常衛(wèi)清”、糞便隱血居家自測器“噗噗管”以及腸道生態(tài)健康多維檢測產(chǎn)品“常衛(wèi)友”，覆蓋腸癌、宮頸癌、胃癌等中國主要高發(fā)癌種。
2020年11月9日，國家藥監(jiān)局批準“常衛(wèi)清”的創(chuàng)新三類醫(yī)療器械注冊申請，并其預期用途中明確常衛(wèi)清適用于“40-74歲結(jié)直腸癌高風險人群的篩查”。這意味著諾輝健康旗下產(chǎn)品“常衛(wèi)清”獲得了中國“癌癥早篩第一證”，填補了國內(nèi)在這一領(lǐng)域的空白。
諾輝健康稱，這是國家藥監(jiān)局批準的中國首個、也是目前唯一的癌癥早篩產(chǎn)品注冊證，其批準過程基于一項大規(guī)模前瞻性多中心注冊臨床試驗。同時在全球范圍內(nèi)，“常衛(wèi)清”也是繼美國Cologuard之后的第二款獲得國家監(jiān)管批準的腸癌早篩產(chǎn)品。
在2月4日公開招股日前的記者會上，諾輝健康聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO朱葉青表示，“常衛(wèi)清”在未來五年里極有可能是中國癌癥早篩領(lǐng)域唯一合規(guī)的玩家。
朱葉青曾在接受鈦媒體App采訪時稱，該產(chǎn)品研發(fā)時間長達五年，大規(guī)模前瞻性多中心注冊臨床試驗經(jīng)歷了6個月的試驗設計和16個月的試驗，11個月的注冊審批流程，投入資金超過1億美元，具有極高的技術(shù)和合規(guī)壁壘。目前國內(nèi)還沒有看到任何一家其他公司進入了前瞻性注冊臨床實驗。如果潛在競爭者想要獲得同類批文，至少需要五年時間。
朱葉青強調(diào)，癌癥早篩是新興產(chǎn)業(yè)，同樣也是健康發(fā)展的產(chǎn)業(yè)，合規(guī)性十分重要。
在全球及中國，結(jié)直腸癌位列第三大常見癌癥，且死亡率不低。根據(jù)2018年中國癌癥統(tǒng)計報告顯示，中國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別排在第3及第5位。中國結(jié)直腸癌腫瘤高風險人群約有1.2億人，其中年新發(fā)病例52萬，死亡病例19.1萬，且發(fā)病率呈上升趨勢。
那么，結(jié)直腸癌領(lǐng)域的早篩第一股為何意義重大？背后不得不提到兩個遺憾的事實：
第一，目前中國總體診斷的結(jié)直腸癌患者中，早期比約20%—30%，多數(shù)是晚期；實際上，結(jié)直腸癌本來是最適合進行篩查的惡性腫瘤之一，卻在中國的發(fā)病率逐年增長：截止2018年，中國的大腸癌發(fā)病率十年間累計增長了143%；
第二，以腸癌“5年生存率”為指標，美國患者的生存率已大幅提升至64%，而中國患者的5年生存率還不到美國的一半......
中華醫(yī)學會腫瘤學分會的報告還顯示，腸癌I/II期患者的5年生存率平均可以達到90%、Ⅲ期患者71%，如果Ⅳ期才確診，患者5年生存率將降至14%。這一數(shù)據(jù)說明，早期篩查干預對于降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。
腸癌早篩技術(shù)發(fā)展歷史悠久。最早由結(jié)腸鏡開始，F(xiàn)OBT篩查技術(shù)隨后，而sDNA技術(shù)則屬于最新出現(xiàn)的篩查技術(shù)，最為前沿。
朱葉青表示，篩查的主要價值是排除陰性，要實現(xiàn)篩查就得做到“判斷是陰性的人，一定要是沒問題的，可以放心不用再做腸鏡了”；至于“判斷是陽性的人，則可能有問題的”，這就需要進一步采取其他臨床手段加以診斷。
成立于1995年的美國分子診斷公司（Exact Sciences），其研發(fā)的（糞便脫落細胞及其基因檢測）多靶點糞便FIT-DNA腸癌早篩分子診斷產(chǎn)品Cologuard于2014年獲美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準，后又被納入醫(yī)保及多個指南，導致該公司股價10年上漲36倍。據(jù)公司最新財報，精密科學三季度總營收達4.084億美元，總市值已從剛掛牌的10余億美元沖到如今200億美元以上。
獲批前Cologuard產(chǎn)品研發(fā)團隊曾在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表臨床試驗結(jié)果，這項名為Deep-C的研究納入了10000名患者，結(jié)果顯示，Cologuard針對結(jié)直腸癌的總體靈敏度為92%，比單用FIT檢出率明顯更高，且針對癌前病變的進展期腺瘤靈敏度也達到42.4%。
美國的國家癌癥早篩政策實現(xiàn)了結(jié)直腸癌出現(xiàn)了發(fā)病率和死亡率雙拐點的出現(xiàn)，癌癥早篩技術(shù)也獲得了市場的認可，中國癌癥早篩賽道隨后迅速被激活，在健康中國2030政策的大背景下，體外診斷試劑以及精準醫(yī)學行業(yè)迎來了全面的合規(guī)管理。
2014年3月，國務院修訂了《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，明確將體外診斷試劑列入醫(yī)療器械分類；2014年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《體外診斷試劑注冊管理辦法》，對體外診斷試劑進行了定義，規(guī)范相關(guān)注冊與備案管理，使得體外診斷試劑在產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)和銷售、使用環(huán)節(jié)從此有章可循；2018年12月，國家衛(wèi)生健康委首次發(fā)布腫瘤早篩相應的規(guī)范性標準《18種癌癥診療規(guī)范》，將18種癌癥的體外診斷進行規(guī)范，打開了中國癌癥早篩規(guī)范化發(fā)展的大門。
實際上，國家藥監(jiān)局認為取得首枚早篩證的臨床實驗風險較高，審批極為謹慎。朱葉青在去年11月25日發(fā)布會現(xiàn)場介紹，諾輝健康于2018年9月正式啟動國內(nèi)首個癌癥早篩產(chǎn)品的大規(guī)模前瞻性多中心注冊臨床試驗，歷時16個月，累計入組8大臨床中心的5881位參與者。
該公司研發(fā)的多靶點糞便FIT-DNA檢測產(chǎn)品“常衛(wèi)清”，就是直接對標Cologuard，并且從目前公布的Clear-C注冊臨床試驗結(jié)果上看，雖然不是頭對頭對照試驗，常衛(wèi)清在多項指標上優(yōu)于Cologuard當初披露的注冊臨床試驗結(jié)果。
結(jié)果顯示，“常衛(wèi)清”對于腸癌的檢測靈敏度為95.5%，較Cologuard當年的92%有進一步提升；在進展期腺瘤這項評估癌變風險的重要因素上，“常衛(wèi)清”達到了63.5%，而當年的Cologuard只實現(xiàn)了42.4%；同時其陰性預測值達到了99.6%，幾乎完全解決了Cologuard當年面臨的假陽性問題；陽性預測值也達到了46.2%。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，基于所得的公開數(shù)據(jù)，“常衛(wèi)清”展示出全球業(yè)內(nèi)最佳臨床效果。
盡管在“常衛(wèi)清”獲批前，國內(nèi)已有康立明、晉百慧兩家公司的腸癌早篩產(chǎn)品獲藥監(jiān)局批準，如今艾德生物旗下“人類SDC2基因甲基化檢測試劑盒（熒光PCR法）”也獲批醫(yī)療器械三類證，但是在“適用范圍/預期用途”上，這些產(chǎn)品都注明了，“本試劑盒適用于臨床醫(yī)師建議做腸鏡檢測，但因病人依從性差或其它醫(yī)學原因無法做腸鏡檢測患者的輔助診斷，不能作為腫瘤早期診斷或確診的依據(jù)”。
這意味著，使用這些輔助診斷產(chǎn)品并不完全適合C端用戶場景，也不是真正的“癌癥早篩產(chǎn)品”。
而在常衛(wèi)清三類證的“預期用途”中，寫明了“用于對腸鏡依從性差的結(jié)直腸癌高風險人群的篩查”，并且全文沒有提到輔助診斷，也沒有申明“不能作為腫瘤早期診斷獲確診的依據(jù)”。這就意味著“常衛(wèi)清”可以直接切入到C端用戶的使用場景中，可以幫助用戶明確“排陰”，陰性受測者可以不做腸鏡，這就是諾輝健康“常衛(wèi)清”對用戶的價值和在當前市場中的優(yōu)勢所在。
“（早篩產(chǎn)品）最強調(diào)的一點是NPV（陰性預測值），讓陰性的用戶不需要再做腸鏡。但是剛才講到的一些其他的產(chǎn)品，如果你認真去看它的使用說明，都是用于必須要做腸鏡的人群的輔助診斷，就是醫(yī)生通過跟你的交流，大部分能判斷你是什么問題，他要做診斷，要‘排陽’，他要保證留下來的一定是有問題的，離開的可能沒問題。”朱葉青在接受采訪時說。
朱葉青強調(diào)，與前述國內(nèi)獲批產(chǎn)品不同，“常衛(wèi)清”是國家藥監(jiān)局真正批準的第一個合規(guī)用于癌癥早篩的產(chǎn)品，且是唯一經(jīng)過大規(guī)模前瞻性多中心注冊臨床試驗的產(chǎn)品，而前述其他產(chǎn)品僅獲批用于輔助診斷。
隨著經(jīng)濟飛速增長下，打工人群亞健康成為國人健康隱患，癌癥發(fā)病率死亡率雙高，癌癥早篩潛在用戶增長潛力巨大。業(yè)內(nèi)玩家跟隨資本涌入，產(chǎn)品魚龍混雜。
“常衛(wèi)清”作為其中重要的癌癥早篩產(chǎn)品，可以為C端用戶提供更加明確和可靠的癌癥早篩指引。
藥監(jiān)局的批準，讓“常衛(wèi)清”能快速進入到各類篩查指南中。2021年1月15日“常衛(wèi)清”進入中國首部結(jié)直腸癌篩查指南。該指南得到了國家衛(wèi)健委疾控局委托和指導，國家癌癥中心牽頭，由中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南指定專家組歷經(jīng)9個月完成。
“常衛(wèi)清”的三類證正式獲批后，諾輝健康在C端的推廣也可以做的更加積極。為了向全國范圍推廣自家產(chǎn)品，去年11月諾輝健康宣布逐步擴大銷售團隊至千人規(guī)模，同時積極采取外部合作的方式，與各類終端合作伙伴合作推廣。
“未來我們網(wǎng)站或者將來的直營店會有一些銷售，更多的希望維護一個價格體系，我們認為篩查市場非常巨大，更快觸達高風險的人群。對于推進的醫(yī)療市場，我們會自建隊伍加上合作伙伴一起進行快速推進。”朱葉青表示。
總的來看，只有大規(guī)模（大人群）、前瞻性（符合真實的篩查場景）、多中心（覆蓋不同區(qū)域的人群）的注冊臨床試驗（藥監(jiān)局的督導和指導）才能保證數(shù)據(jù)的嚴謹和科學。目前業(yè)內(nèi)醫(yī)療器械大多僅能完成幾百人的臨床，或是回顧性的試驗，未來隨時監(jiān)管趨嚴，諾輝健康這種大臨床方法或成為癌癥早篩行業(yè)的標桿。
就在“常衛(wèi)清”獲證的第二天，即2020年11月10日，諾輝健康向港交所遞表，聯(lián)席保薦人為高盛和瑞銀集團（UBS）。招股書顯示，諾輝健康目前擁有兩個用于結(jié)直腸癌篩查的產(chǎn)品，除“常衛(wèi)清”外，還有用于非侵入性糞便FIT自測產(chǎn)品的噗噗管，后者于2018年獲藥監(jiān)局批準。此外，諾輝健康目前還有兩款胃癌和宮頸癌篩查的候選產(chǎn)品尚未上市。
據(jù)去年11月份公布的招股書顯示，“常衛(wèi)清”一直是諾輝健康營收占比最高的產(chǎn)品，2018年、2019年及2020年上半年，“常衛(wèi)清”收入占公司總收入的76.6%、67.1%及54.2%。而噗噗管收入則快速增長，分別占總收入的23.3%、25.9%和38.8%。
另一個關(guān)注點是銷售毛利和毛利率。由于“常衛(wèi)清”的主要用戶群為1.2億結(jié)直腸癌腫瘤高風險人群，單個產(chǎn)品官方定價為1996元（人民幣，下同），相較于定價為99元的噗噗管，整體毛利也更高。招股書顯示，“常衛(wèi)清”2019年的銷售毛利同比增長752.8%至2710萬元，毛利率提升43.7個百分點至69.3%，同期該公司整體毛利率為58.9%。
在整體營收方面，2020年前九個月，諾輝健康收入為3530萬元，凈虧損則為5.34億元，扣除優(yōu)先股及公允價值計入損益的凈虧損額為1.19億元。銷售成本和研發(fā)開支分別占收入的53.2%和49.2%。公司預計，隨著產(chǎn)量及收入的增長，銷售成本占比將有所下降。當前并沒有同賽道競爭產(chǎn)品獲批，這意味著諾輝健康需要獨自承擔教育市場的費用，營銷費用的提高也從側(cè)面反映出公司產(chǎn)銷規(guī)模的擴大。
（來源：諾輝健康最新上市招股書）
研發(fā)投入方面，招股書顯示，2018年至2019年，諾輝健康研發(fā)費用從1477.9萬元升至2637.1萬元，同比增長78.44%，大約僅為銷售費用的1/3；2020年前九個月研發(fā)投入1735.8萬元，占比49.2%。預計未來幾年，該公司繼續(xù)推進和開發(fā)新的候選產(chǎn)品，從而產(chǎn)生巨額研發(fā)成本。
諾輝健康自成立以來，頗受投資者青睞。2020年7月，諾輝健康宣布完成E輪融資，金額為3000萬美元，同年4月，諾輝健康完成2000萬美元D輪融資，此外還曾在2016年、2017年和2019年分別完成三輪融資，金額分別為1.05億元、2000萬美元和6600萬美元。
招股書顯示，諾輝健康在杭州的生產(chǎn)設施經(jīng)GMP認證。擁有當?shù)匦l(wèi)健委認證并頒發(fā)執(zhí)行許可證的北京和杭州的第三方醫(yī)學檢驗實驗室，總測試產(chǎn)能為每年150萬次。廣州實驗室測試設施將于2021年第一季全面投入運作，預計實現(xiàn)每年新增50萬次測試產(chǎn)能。”癌癥篩查和IVD行業(yè)中，第三方實驗室的成本都是固定成本，因此在檢測量上升時，單位成本會顯著下降。隨著諾輝商業(yè)化進程加快，出貨與檢測放量，先行者的成本規(guī)模優(yōu)勢會在2021年逐步放大。
2021年，諾輝健康將啟動“宮證清”的大臨床實驗。
根據(jù)招股文件，諾輝健康計劃將IPO所募資金的40%用于為“常衛(wèi)清”的商業(yè)化及進一步開發(fā)，30%用于公司正在進行和計劃進行的研發(fā)，15%用于潛在收購或外部引進癌癥篩查領(lǐng)域的候選產(chǎn)品，5%用于提高結(jié)直腸癌篩查意識及提升市場滲透率，10%用于一般公司用途。
結(jié)直腸癌，如今在國人最常見的癌癥發(fā)病譜中位列前五，在一二線城市更是成為第2大國民殺手。
盡管中國結(jié)直腸癌篩查市場規(guī)模持續(xù)增長，按弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，預期會在2030年增至198億；但是，中國結(jié)直腸癌篩查市場普及率依舊很低，2019年普及率僅為16.4%，而美國已經(jīng)達到60.1%。
在腸鏡為主流篩查手段的當下，篩查的普及確實在患者端遇到了挑戰(zhàn)。因此，創(chuàng)新型早篩產(chǎn)品的推廣，其意義是多方面的。
中國癌癥基金會理事長、中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院原院長趙平在去年11月的發(fā)布會現(xiàn)場介紹，盡管數(shù)據(jù)證明“常衛(wèi)清”有很高的靈敏度，完全非侵入，但此類產(chǎn)品的應用場景是篩查，而不是結(jié)直腸癌確診，陽性被測者需要到醫(yī)院進行進一步檢查，病理檢查結(jié)果仍為確診“金標準”。
他認為，常衛(wèi)清這類產(chǎn)品的存在，是給擔心生病但還不愿意去醫(yī)院承受痛苦的人做一個“緩沖”。由于國人普遍對腸鏡取病理活檢依從性較低，大約只有30%至50%不等的自然人群愿意進行腸鏡檢查，而早篩依然是抗癌最為有效的手段，早一點診斷結(jié)腸癌，就早一點顯示出良好的效果，例如II期或III期直腸癌新輔助放化療能夠提高直腸癌療效和保肛率。
趙平團隊曾在重慶做過隊列研究，在“常衛(wèi)清”結(jié)果為陽性的患者中，有近60%愿意接受進一步腸鏡檢查，依從性有所提高。
“作為普及層面，產(chǎn)品必須符合3個條件，第一個條件是這個技術(shù)得是成熟的，（常衛(wèi)清）國家已經(jīng)批準了；第二個層面是成熟的技術(shù)老百姓能接受，像這樣（無創(chuàng)）的方式，老百姓也能接受；但是作為公共衛(wèi)生的項目，還得有第三個層面，價格，國家得付得起那么多錢。”趙平說。
趙平指出，結(jié)直腸癌早診早治有利于明顯降低該疾病的死亡率，但如果普及不足，人群死亡率下降趨勢還是難以出現(xiàn)。此類產(chǎn)品要想進入公共衛(wèi)生項目，且進行大面積普及，依舊需要很長的路要走。
朱葉青在接受媒體采訪時表示，目前中國癌癥早篩的產(chǎn)品和技術(shù)尚未納入醫(yī)保，癌癥早篩的市場與用戶教育還需要做大量的工作。他認為，與疾病發(fā)生后的治療相比，預防不僅效果好，可以挽救更多生命，成本投入更是遠遠低于治療。
諾輝健康聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO朱葉青
朱葉青強調(diào)，諾輝健康現(xiàn)在做的，就是希望通過科技手段降低癌癥的發(fā)病率和死亡率，從而改善國人的生命軌跡。“癌癥發(fā)病率和死亡率只是一個數(shù)字，但對于其中的每個個體就是100%。諾輝健康不一定能改變世界，但我們努力通過生物高科技改變個人的生命軌跡。”
（本文首發(fā)鈦媒體App，作者｜林志佳）
參考資料：
財新網(wǎng)：《藥監(jiān)局首次放行癌癥早篩注冊證 普及還有多遠？》
動脈網(wǎng)：《諾輝健康通過港交所聆訊，常衛(wèi)清領(lǐng)銜，癌癥早篩合規(guī)化加速》
中國金融新聞網(wǎng)：《穿越癌癥早篩的“無人區(qū)” 訪諾輝健康聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO朱葉青》
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