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文 | 酷玩實(shí)驗(yàn)室

有一天，張三的爸爸得了癌癥，醫(yī)生告訴他已經(jīng)是晚期了。

張三等待的下一句是：老人還有__個(gè)月的時(shí)間，家里人準(zhǔn)備一下吧。

但大夫告訴張三：有一種藥，從大數(shù)據(jù)上來(lái)看，跟你爸類似情況的晚期病人，有近1/3的機(jī)會(huì)，不但腫瘤不復(fù)發(fā)了，還又活了至少5年（接近治愈），而這種藥不要上百萬(wàn)，不要幾十萬(wàn)，只要3萬(wàn)塊錢，你要用嗎？

張三的第一反應(yīng)可能是：我該不是碰上個(gè)騙子吧？

但這一幕，就即將發(fā)生在中國(guó)，準(zhǔn)確地說(shuō)，是今年3月1號(hào)之后的中國(guó)。

就在上個(gè)月，有一種天價(jià)“神藥”的國(guó)產(chǎn)替代版被納入醫(yī)保目錄。

準(zhǔn)確地說(shuō)不是一種，是4種——在所有癌癥患者和家屬中無(wú)人不知無(wú)人不曉，而它們有個(gè)共同的名字，叫PD-1抑制劑。

這種藥有多神呢？2015年8月，美國(guó)前總統(tǒng)卡特患上晚期惡性黑色素瘤，癌細(xì)胞已擴(kuò)散到肝臟和腦部。死馬當(dāng)活馬醫(yī)，大夫給他用上了PD-1。

一場(chǎng)原本可能發(fā)生在2015年底的美國(guó)前總統(tǒng)的“國(guó)葬”，因?yàn)镻D-1，“取消”了。

12月6日，卡特說(shuō)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他大腦中的癌細(xì)胞消失了，痊愈至今。

卡特治病一年花了多少錢呢？15萬(wàn)美金，當(dāng)時(shí)合100萬(wàn)+人民幣。而這是美國(guó)普通人用PD-1治療癌癥的平均花費(fèi)。

今年，97歲的卡特依然健在，成了最長(zhǎng)壽的美國(guó)總統(tǒng)。

在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)大會(huì)上，讓傳統(tǒng)療法下五年生存率只有16%的晚期（非小細(xì)胞）肺癌患者，有31.9%的病人活過(guò)了5年。（試驗(yàn)結(jié)果限于腫瘤PD-1表達(dá)陽(yáng)性的人群）

因?yàn)檫@個(gè)東西的“重大貢獻(xiàn)”，2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就頒給了研究PD-1的科學(xué)家。

就在上個(gè)月，通過(guò)醫(yī)保集中采購(gòu)談判，3款國(guó)產(chǎn)PD-1全部進(jìn)入醫(yī)保目錄，加上去年的一共4款國(guó)產(chǎn)PD-1，覆蓋了至少6個(gè)適應(yīng)癥：霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，黑色素瘤，肝細(xì)胞癌，非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，食管鱗癌。

這4款國(guó)產(chǎn)PD-1可不是什么仿制藥，而是中國(guó)人自己的創(chuàng)新藥。

而跨國(guó)醫(yī)藥巨頭默沙東、阿斯利康、百時(shí)美施貴寶和羅氏的4款PD-1因?yàn)榻祪r(jià)太少，全軍覆沒。

要知道，進(jìn)口PD-1在中國(guó)已經(jīng)是他們?nèi)蜃畋阋说?ldquo;同款”了，相當(dāng)于美國(guó)本土“同款”的2-3折，但也要20-30多萬(wàn)塊/年，所以在中國(guó)走醫(yī)保依然“行不通”。

因?yàn)楦鶕?jù)路透社的消息（非官方數(shù)據(jù)），幾款國(guó)產(chǎn)藥被“殺”到了3-4萬(wàn)/年的價(jià)格，中國(guó)企業(yè)都接受了。

用大白話來(lái)說(shuō)，咱們國(guó)家還是窮人多，一款抗癌藥只要貴一倍，可能用得起的人就會(huì)掉一大半。

下面這張圖反映的就是這個(gè)趨勢(shì)，最上面那條線是美國(guó)人用商業(yè)保險(xiǎn)買腫瘤創(chuàng)新藥，標(biāo)價(jià)10000美金的藥只打九折，市場(chǎng)滲透率依然能高達(dá)70%，也就是70%的適用患者會(huì)買賬；

但想要中國(guó)的醫(yī)保病人達(dá)到70%買賬，這款藥大概得降到幾折呢？1.1折，也就是1100美金，合7100多塊錢。

這圖不精確，但大體能反映一個(gè)趨勢(shì)，就是不管是進(jìn)口的還是國(guó)產(chǎn)的，一款腫瘤創(chuàng)新藥想要“大殺四方”、占領(lǐng)中國(guó)癌癥治療領(lǐng)域的市場(chǎng)份額，就必須在價(jià)格上“揮刀自宮”。

據(jù)說(shuō)恒瑞把自家PD-1的價(jià)格從一支19800降到了3000塊，國(guó)貨價(jià)再打1.5折。

因?yàn)?ldquo;帶量采購(gòu)”承諾2年內(nèi)醫(yī)保絕不采購(gòu)目錄外的“同類藥”，所以接下來(lái)一定會(huì)發(fā)生的，就是國(guó)產(chǎn)PD-1的快速放量、爆發(fā)式增長(zhǎng)，和進(jìn)口PD-1在中國(guó)公立醫(yī)院（在這6種適應(yīng)癥上）被邊緣化的結(jié)局。

于是中國(guó)成了全世界PD-1藥物最便宜的國(guó)家。

有人說(shuō)醫(yī)保這么搞，會(huì)對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥造成“毀滅性”的打擊。

因?yàn)檫^(guò)去搞創(chuàng)新藥研發(fā)，一直有“雙十”原則：10年，10億美金投入。（具體數(shù)據(jù)：2010 年發(fā)表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的研究表明，開發(fā)一款新藥所需時(shí)間約為13.5年，研發(fā)投入約為8.73億美元。）

企業(yè)搞創(chuàng)新藥有個(gè)專利保護(hù)期，比如10年、20年，過(guò)了這個(gè)保護(hù)期，其他企業(yè)可以合法“抄襲”，搞出“仿制藥”來(lái)照樣賣。

所以恒瑞的老總就吐槽過(guò)：我有款創(chuàng)新藥，20年保護(hù)期，光臨床加審批花了14年，我只能賣6年，那我搞啥嘞？你能給企業(yè)帶來(lái)多大的效益？還不如一款仿制藥。

所以按過(guò)去的規(guī)律，創(chuàng)新藥在專利期內(nèi)就被殺到這么低的價(jià)格，沒搞頭。

但其實(shí)醫(yī)保帶量采購(gòu)的背后，正是“中國(guó)特色”創(chuàng)新藥爆發(fā)的開始。

而用PD-1的故事來(lái)代表中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，再合適不過(guò)了。

就說(shuō)這次入圍的4家企業(yè)：恒瑞、信達(dá)、君實(shí)、百濟(jì)神州，可能老百姓耳熟能詳?shù)牟⒉欢唷?/p>

但中國(guó)最富有的“夫婦”——恒瑞老總孫飄揚(yáng)和妻子鐘慧娟，在這條賽道上；

十年燒掉190億、至今沒盈利的上市企業(yè)百濟(jì)神州，也在這條賽道上。

在海外，上市不足10年的兩款頭部PD-1，已經(jīng)是全球十大暢銷藥的第三、第七名。

接下來(lái)的十年，PD-1和醫(yī)保的“雙人舞”，會(huì)把中國(guó)這個(gè)市場(chǎng)變成千億級(jí)的規(guī)模。

而比這個(gè)更重要的是，無(wú)數(shù)普通家庭的癌癥患者可以用上這種“天價(jià)藥”了。

在咱們國(guó)家，每10個(gè)癌癥患者中就有1人因缺錢放棄治療；

每?jī)蓚€(gè)腫瘤患者中，就有一個(gè)要借錢看病，近20%的患者借款超過(guò)5萬(wàn)元。

很多家庭只要一人患癌，全家一整年不吃不喝才能勉強(qiáng)供應(yīng)患者的醫(yī)藥費(fèi)用。

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新公布的數(shù)據(jù)：2020年中國(guó)新發(fā)癌癥人數(shù)是全球第一，達(dá)到457萬(wàn)人。

而中國(guó)癌癥死亡人數(shù)首次突破了300萬(wàn)人，占全球30%——超過(guò)印度+美國(guó)+日本+俄羅斯+巴西+德國(guó)+印尼（第2-第8名）的總和。

中國(guó)第一大癌種——肺癌一年新發(fā)83萬(wàn)人，死亡卻高達(dá)71萬(wàn)人。

緊隨其后的是肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌。前十大癌種占了總死亡人數(shù)的83%。

雖然咱們國(guó)家近十年癌癥五年生存率（臨床上意味著接近治愈）從30%提高到40%，但其中五年生存率超過(guò)60%的癌種，只占所有癌癥的12.2%；

而五年生存率小于30%的癌癥種類，占所有癌種的64.9%。

根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)，近 10 多年來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，也就是說(shuō)每過(guò)18年，中國(guó)得癌癥的人數(shù)就會(huì)翻一番。

讓癌癥不復(fù)發(fā)，讓更多（晚期）癌癥患者像卡特一樣長(zhǎng)期、健康生存，是全世界都要重點(diǎn)攻克的難題。

而這也正是PD-1藥物被寄予厚望的一個(gè)原因。

那PD-1藥物這么神奇，它對(duì)人體究竟都做了些啥呢？

簡(jiǎn)單地說(shuō)，我們過(guò)去治療癌癥，不管是放療還是化療，瞄準(zhǔn)的都是“殺死”癌細(xì)胞。

但PD-1藥物掉過(guò)頭來(lái)，選擇去“喚醒”人體自身的免疫細(xì)胞，讓它去攻擊癌細(xì)胞。

因?yàn)榘┘?xì)胞非常狡猾，當(dāng)人體自身的免疫細(xì)胞——T細(xì)胞湊過(guò)來(lái)跟他“四爪緊握”，其實(shí)會(huì)“識(shí)破”這貨的一條“麒麟臂”不對(duì)勁（T細(xì)胞受體識(shí)別癌細(xì)胞抗原——“有敵人！”）；

但同時(shí)T細(xì)胞的另一只“胳膊”，會(huì)突然被癌細(xì)胞“點(diǎn)穴”，也就是T細(xì)胞身上的PD-1靶點(diǎn)被癌細(xì)胞的PD-L1靶點(diǎn)結(jié)合上，T細(xì)胞就被“定了身”——關(guān)閉免疫功能。

PD-L1不光癌細(xì)胞身上有，它原本是人體內(nèi)的一張“好人卡”，目的是不讓T細(xì)胞在激活免疫反應(yīng)以后“濫殺無(wú)辜”；但癌細(xì)胞搞到了“同款”PD-L1做偽裝。

結(jié)果免疫細(xì)胞個(gè)個(gè)被“定身”（或者說(shuō)被“好人卡”麻痹），就治不了癌細(xì)胞，所以它才在人體內(nèi)肆虐。

而PD-1抑制劑的用場(chǎng)就是，搶先一步把免疫細(xì)胞的整條“胳膊”抱住，抑制劑跟PD-1靶點(diǎn)結(jié)合，這樣癌細(xì)胞就無(wú)法“點(diǎn)穴”定身。

T細(xì)胞認(rèn)準(zhǔn)麒麟臂，對(duì)癌細(xì)胞釋放毒素，消滅它。

所以說(shuō)PD-1藥物的創(chuàng)新作用就是“喚醒士兵”，然后讓士兵自己去殺敵。

PD-1雖然被吹捧為“神藥”，但也不是百發(fā)百靈，如果單用PD-1藥物的話，多數(shù)癌種只有20-30%的人會(huì)產(chǎn)生“療效”，多數(shù)患者單藥效果不佳。

那PD-1真厲害的地方在哪兒呢？在于聯(lián)合用藥。

這是某款PD-1的臨床數(shù)據(jù)，很明顯看到針對(duì)黑色素瘤的（一線）治療效果上：

PD-1聯(lián)合其他方法治療 ＞ PD-1單藥 ＞ 單用其他方法治療

【本文中所有圖文內(nèi)容不構(gòu)成任何形式的用藥指導(dǎo)建議，用藥請(qǐng)遵醫(yī)囑】

我們剛才說(shuō)讓前總統(tǒng)卡特“起死回生”的，其實(shí)不止PD-1，也是PD-1跟靶向放療聯(lián)合用藥的結(jié)果——一頭叫醒士兵，另一頭殲滅敵人，起到1+1＞2的效果。

癌癥最怕的是什么？是復(fù)發(fā)。PD-1最大的作用，不是把所有人快速治好，而是讓一部分（晚期）癌癥患者可以長(zhǎng)期、健康生存。

有的患者用上PD-1，可以達(dá)到停藥也不復(fù)發(fā)的神奇療效，因?yàn)槊庖咧委煷嬖谟洃浤芰?，在清除癌?xì)胞的同時(shí)，一部分免疫細(xì)胞會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生記憶，對(duì)殺滅殘余癌細(xì)胞、防止復(fù)發(fā)、實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存有著重要的意義。

但也不是所有癌癥病人都適合用PD-1，必須聽醫(yī)生的，因?yàn)樗灿懈弊饔茫m然比化療整體副作用小）。

PD-1“喚醒士兵”有時(shí)會(huì)出現(xiàn)矯枉過(guò)正的情況，士兵被“打了雞血”，殺紅了眼，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過(guò)激，開始攻擊自身的正常組織，甚至有直接致死的案例發(fā)生。

比如以前國(guó)內(nèi)還沒有進(jìn)口PD-1的時(shí)候，有病人自己從香港高價(jià)買回來(lái)，大夫說(shuō)你不要打，家里人說(shuō)那么貴，哪能扔掉？于是私自打了6支，人死了。

所以對(duì)于一些癌癥晚期病人來(lái)說(shuō)，用上PD-1等于是“跟上帝擲骰子”：

首先醫(yī)生會(huì)篩選病人，選出適合進(jìn)行PD-1療法的患者，在這部分患者里多數(shù)人能夠獲益，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存；

但也有少部分人會(huì)遇到不良反應(yīng)，需要停藥，乃至可能出現(xiàn)喪命的極端情況。

因?yàn)槿蛎媸啦蛔闶?，?duì)于PD-1的副作用，我們現(xiàn)在還是在處于探索階段，需要逐漸積累更多的經(jīng)驗(yàn)。

既然進(jìn)醫(yī)保的只有4種藥，打折打得那么厲害，還不是所有人都好使，為啥我們還說(shuō)這會(huì)是一個(gè)千億級(jí)的市場(chǎng)呢？

因?yàn)樵谘邪l(fā)這件事兒上，PD-1還有一點(diǎn)比較“坑爹”。

就是藥雖然有了，國(guó)產(chǎn)的4種，進(jìn)口的4種，但不是什么癌都能亂注射一通。

你注意我們開頭說(shuō)的，國(guó)家批準(zhǔn)了4款國(guó)產(chǎn)PD-1，“覆蓋了至少6個(gè)適應(yīng)癥”。

啥意思？

就像剛才說(shuō)的“聯(lián)合治療”——對(duì)付癌癥A（例如肺癌），是用某品牌的PD-1單藥？還是用PD-1跟某靶向藥聯(lián)合？還是用PD-1跟化療聯(lián)合？還是用PD-1跟溶瘤病毒聯(lián)合？這是『4種』治療方法，而不是一種。

在PD-1這件事兒上，能用在患者身上的不是“藥”，而是“治療方法”。

每個(gè)國(guó)家審批通過(guò)的、可以用在患者身上的，也是一個(gè)個(gè)“方法”。

某款PD-1對(duì)肺癌有效，不代表它就對(duì)肝癌有效；單用PD-1對(duì)肝癌效果不好，不代表它聯(lián)合其他方法一起治就沒增效；它聯(lián)合其他方法在肝癌（首輪）一線治療有效，不代表“它們”在（一線不好使之后的）二線治療就有效；對(duì)白種人肝癌晚期有效，不代表對(duì)中國(guó)人肝癌晚期就有效。

打個(gè)比方，你是“研發(fā)”煎餅的，北京人/天津人是“人種”，綠豆面/黃豆面是“放化療”，夾薄脆/油條是恒瑞/信達(dá)的PD-1藥物，攤3分鐘/5分鐘是“用藥階段”。

按科學(xué)方法，你得挨個(gè)組合做試驗(yàn)，找?guī)装偕锨€(gè)愛吃煎餅的食客來(lái)證明“天津人 吃黃豆面煎餅 夾薄脆 攤3分鐘出鍋”是“更受歡迎”（療效顯著）的。

下圖就是國(guó)外的K藥在每一種“方法”下面的效果圖（患者生存曲線），綠線是實(shí)驗(yàn)組，紫線是對(duì)照組。

這張圖值多少錢呢？至少十億美金。

這每一個(gè)“小方塊”，是每一種“治療方法”對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)：

它需要可能成百上千的患者來(lái)參與，需要做臨床一期二期三期來(lái)驗(yàn)證，對(duì)應(yīng)的投入是幾千萬(wàn)到上億美金，結(jié)果可能有“顯著療效”，也可能無(wú)效（長(zhǎng)期存活率并沒有比傳統(tǒng)方法更高）。

你想一想，人類有多少種癌，現(xiàn)有多少種PD-1藥物，有多少種可以聯(lián)合的治療方式，在每一種癌癥不同的發(fā)展階段施藥，在不同國(guó)家、人種中施藥——是這些造就了數(shù)以千計(jì)的PD-1“治療方法”廣闊大賽道。

全球共160種PD-1/PD-L1在開發(fā)中，涉及1502項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中1105個(gè)是組合療法（截至2018年3月）

根據(jù)測(cè)算，中國(guó)適合使用PD-1藥物進(jìn)行治療的人數(shù)在204萬(wàn)左右。

而現(xiàn)在市場(chǎng)上還稀缺很多能跟PD-1/L1藥物聯(lián)用的小分子創(chuàng)新藥。

所以在中國(guó)的未來(lái)10年，這就是一個(gè)500-1000億規(guī)模的市場(chǎng)。

在醫(yī)保場(chǎng)景（人均5-10萬(wàn)元/年）下，理論市場(chǎng)空間在500-900億之間

2012-2016 年，全球推出了 55 款抗癌效果顯著的生物藥，然而在這 55 種藥品中，直到2017年，中國(guó)只能買到其中的9種，甚至比印度還少1種。一方面，這當(dāng)然是某種“劣勢(shì)”，但同時(shí)也正是國(guó)產(chǎn)抗癌藥可以“補(bǔ)齊短板”的大好機(jī)會(huì)。

現(xiàn)在中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)和國(guó)際巨頭“掰手腕”的地方，就是在廣闊的癌種布局和“治療方法”賽道上爬格子。

誰(shuí)先搶下一個(gè)山頭，插上自己的紅旗，誰(shuí)就能搶占幾億、幾十億甚至上百億的市場(chǎng)。

而對(duì)于某些頭部癌種，中國(guó)的創(chuàng)新藥企在進(jìn)度上可以說(shuō)一點(diǎn)也不輸給世界巨頭。

下面這十大癌種中，全球比拼臨床進(jìn)展TOP 6的公司，中國(guó)第一的占了3個(gè)，中國(guó)第二、第三的各占了7個(gè)。

而中國(guó)企業(yè)拿到第一，不僅可能意味著率先納入醫(yī)保，滿足國(guó)內(nèi)患者需要；

更有可能率先出海，搶占其他國(guó)家的抗癌藥市場(chǎng)。

因?yàn)橥钏幵诿绹?guó)賣得更貴，所以中國(guó)創(chuàng)新藥企把藥賣到美國(guó)去，是做創(chuàng)新藥最大的“誘惑”之一。

藥企巨頭充分“享受”美國(guó)高藥價(jià)帶來(lái)的紅利，美國(guó)銷售額占全球銷售額的1/3甚至超過(guò)一半

這件事并不是畫大餅的“將來(lái)時(shí)”，而是“進(jìn)行時(shí)”。

不要以為我們的抗癌藥都是“價(jià)廉質(zhì)低”的打折貨，只能給自己人用用，“國(guó)貨崛起”的故事同樣發(fā)生在創(chuàng)新藥行業(yè)。

2019年，恒瑞腫瘤藥全球銷售額達(dá)到36億美元，成為全球TOP 20藥企中唯一上榜的中國(guó)公司，排名第12。

而信達(dá)的信迪利單抗（達(dá)伯舒）是中國(guó)第一個(gè)登上頂級(jí)期刊《柳葉刀·血液學(xué)》的中國(guó)免疫治療產(chǎn)品。

從2016到2017年底，這款藥的臨床開發(fā)只用了短短的413天，創(chuàng)造了國(guó)內(nèi)PD-1藥物研發(fā)的最快紀(jì)錄。

雖然今天的信達(dá)還是個(gè)半年?duì)I收不到10億、還要虧掉6個(gè)億的“小”公司，但光大證券對(duì)信達(dá)生物已進(jìn)入研發(fā)后期（有較大概率會(huì)獲批上市）的全部藥物匯總預(yù)測(cè)，信達(dá)未來(lái)10年內(nèi)的藥品銷售額單年峰值會(huì)達(dá)到700億人民幣的水平。

而君實(shí)生物的特瑞普利PD-1單抗用于鼻咽癌的治療，2020年獲得了美國(guó)FDA（食藥監(jiān)局）的“突破性療法”+“孤兒藥”的雙重認(rèn)定。

意味著中國(guó)的這款PD-1可以在美國(guó)市場(chǎng)上獲得市場(chǎng)優(yōu)待，包括快速通道認(rèn)定特權(quán)、FDA官員的針對(duì)性指導(dǎo)，讓這款“中國(guó)藥”在最短時(shí)間內(nèi)能提供給患者。

而“孤兒藥”不是給孤兒吃的藥，而是這款藥在美國(guó)上市后可以獲得稅收抵免、新藥申請(qǐng)費(fèi)減免、以及在鼻咽癌這一適應(yīng)癥上長(zhǎng)達(dá)7年的美國(guó)市場(chǎng)獨(dú)占期。

君實(shí)的特瑞普利PD-1單抗有望成為海外第一個(gè)上市的適應(yīng)癥為鼻咽癌的 PD-1 單抗，先發(fā)搶占海外可觀的市場(chǎng)份額。

而再比如百濟(jì)神州，1月12號(hào)剛剛傳來(lái)的好消息就是，他們創(chuàng)造了抗癌藥“出海”的新紀(jì)錄：

百濟(jì)神州與國(guó)際制藥巨頭諾華，就百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗PD-1抗體藥物替雷利珠單抗在多個(gè)國(guó)家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，創(chuàng)下目前國(guó)內(nèi)單品種藥物授權(quán)交易金額最高記錄。

換句話說(shuō)，這是中國(guó)藥企，把中國(guó)的創(chuàng)新藥在海外多國(guó)的落地“版權(quán)”賣了出去，我們是向外國(guó)人收取“授權(quán)費(fèi)”的那一方。

這說(shuō)明中國(guó)研發(fā)制造的免疫治療藥物，并不遜色于其他進(jìn)口藥物。

百濟(jì)神州的確十年來(lái)未盈利，但當(dāng)你看一眼研發(fā)投入就知道錢都去哪了：

跟恒瑞等大企業(yè)相比，百濟(jì)神州作為體量尚小的創(chuàng)新藥企，2019年的研發(fā)投入高達(dá)64.69億元，超過(guò)恒瑞+中國(guó)生物制藥的總和。

為什么外國(guó)人研究出來(lái)的PD-1，要選用我們的新發(fā)明？

因?yàn)榘贊?jì)神州的PD-1是最早在海外開展臨床試驗(yàn)，且目前擁有全球臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。

我們的研發(fā)進(jìn)度搶在了世界的前頭。

而更重要的是，中國(guó)的PD-1在治療一些癌種時(shí)顯示出了同類最優(yōu)的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)。

比如在治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的時(shí)候，K藥和O藥的客觀緩解率是66-69%，信達(dá)PD-1是近80%，而百濟(jì)神州PD-1高達(dá)85.7%，超過(guò)海外同行近20%。（*單一指標(biāo)數(shù)據(jù)僅供參考）

客觀緩解率（ORR），包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的病人比例總和。

當(dāng)很多人腦子里還在認(rèn)為“中國(guó)人做不出好藥”的時(shí)候，美國(guó)FDA（食藥監(jiān)局）負(fù)責(zé)腫瘤藥的官員甚至公開喊話，邀請(qǐng)中國(guó)企業(yè)申報(bào)美國(guó)的批準(zhǔn)，上美國(guó)市場(chǎng)去銷售。

因?yàn)橹袊?guó)的產(chǎn)品物美價(jià)廉，美國(guó)藥品價(jià)格居高不下，他希望中國(guó)藥品趕快進(jìn)入美國(guó)。

這是歷史上第一次。

當(dāng)然，這其中一個(gè)原因就是咱們國(guó)家患病人數(shù)較多的幾大癌種，跟歐美的TOP癌種不一樣。

比方說(shuō)中國(guó)除了第一大的肺癌，接下來(lái)TOP 2-5的都是消化系統(tǒng)相關(guān)的癌癥——胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌，去年這四種癌癥奪走了135萬(wàn)中國(guó)人的生命，是肺癌死亡人數(shù)的1.9倍，是中國(guó)新冠死亡人數(shù)的282倍。

這四種病的患者人數(shù)占中國(guó)癌癥總數(shù)的近一半，但在美國(guó)只占到12.7%，在全球也只有24%，算是中國(guó)“特色”癌種了。

但就拿肝癌舉個(gè)例子，至今沒有什么特效藥。

即使是目前療效最好的肝癌藥侖伐替尼，其客觀緩解率（ORR）在中國(guó)患者中也只有 44%。

所以中國(guó)頭部創(chuàng)新藥企會(huì)花很大力氣去攻克肝癌的PD-1療法。

國(guó)外醫(yī)藥巨頭率先布局的是美國(guó)、歐洲等國(guó)的大癌種，而他們“次之”的癌種反倒是我們優(yōu)先考慮的。

這就意味著“差異化競(jìng)爭(zhēng)”，會(huì)讓中國(guó)在這些適應(yīng)癥療法研發(fā)上先走一步。

過(guò)去進(jìn)口藥進(jìn)入中國(guó)以后，經(jīng)常“霸占”市場(chǎng)多年，才會(huì)有國(guó)產(chǎn)藥出現(xiàn)。

比如2005年初，進(jìn)口靶向藥EGFR-TKI（商品名“易瑞沙”）就在中國(guó)上市，直到6年后的2011年首個(gè)擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)的EGFR-TKI（商品名“?？颂婺?rdquo;）才上市。

但PD-1創(chuàng)造了一個(gè)歷史，在2018年6-7月，O藥、K藥在中國(guó)上市；短短半年之后，國(guó)產(chǎn)第一款PD-1就獲批上市。

PD-1創(chuàng)造了抗癌藥物中，進(jìn)口藥-國(guó)產(chǎn)藥最短的上市時(shí)間差。而這背后是中國(guó)藥物研發(fā)實(shí)力的飛躍。

中國(guó)跟美國(guó)還有差距嗎？有。今天全球“在研”的腫瘤免疫類藥物數(shù)量，依然是美國(guó)數(shù)量第一，中國(guó)第二且只占美國(guó)種類的1/3；但排名第三的英國(guó)還不到中國(guó)的1/3。

和經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域的中美交鋒一樣，世界抗癌藥研發(fā)的未來(lái)，同樣是中美兩國(guó)的較量。

財(cái)通證券預(yù)測(cè)，10年后，PD-1（和他的“兄弟”PD-L1藥物），合計(jì)的全球市場(chǎng)會(huì)達(dá)到近800億美元，也就是5000億人民幣的規(guī)模。

而跟過(guò)去的很多藥品種類不同，中國(guó)在這條賽道上并不輸給先發(fā)的海外巨頭，甚至可以跟國(guó)外同行在不同的細(xì)分賽道上“互通有無(wú)”。

進(jìn)入醫(yī)保對(duì)于中國(guó)的PD-1四巨頭來(lái)說(shuō)意味著什么呢？

意味著提前放量、沖高峰值。以前一款藥需要7-10年才能達(dá)到的單適應(yīng)癥銷售峰值，可能縮短到3-5年就可以實(shí)現(xiàn)。

“放量”二字什么意思？

拿國(guó)外的O藥（歐狄沃）做個(gè)“示意”，2014年銷售額0.2億美金，3年后，2017年銷售額57.53億美金，翻了288倍，年復(fù)合增長(zhǎng)率660%。（當(dāng)然這是全球市場(chǎng)，不是一國(guó)市場(chǎng)）

2019年底納入中國(guó)醫(yī)保的信達(dá)的信迪利單抗，2019年只賣了3.32億，而2020年上半年是2019上半年的近3倍，9.21億幾乎抵上2019一整年；而恒瑞的卡瑞利珠上市半年就干到了20億。

過(guò)去，高價(jià)抗癌藥要不要進(jìn)醫(yī)保，一直存在爭(zhēng)議：“用 200 個(gè)人的看病錢給一個(gè)人吃抗癌藥，公平嗎？”

受人口老齡化影響，按現(xiàn)在的醫(yī)保費(fèi)用增長(zhǎng)率，預(yù)計(jì)到2029年，醫(yī)保會(huì)首次出現(xiàn)收入小于支出的狀況；到2039年累計(jì)結(jié)余額可能會(huì)出現(xiàn)赤字。

怎么在存量的資金池里，讓更多老百姓便宜用好藥？國(guó)家用上了“杠鈴”法。

在杠鈴的一頭，把低端的、競(jìng)爭(zhēng)充分的仿制藥進(jìn)行帶量采購(gòu)，從零售到“批發(fā)”，節(jié)省醫(yī)保開支；

杠鈴的另一頭，把低端降價(jià)結(jié)余的資金用于把更多創(chuàng)新藥、高難仿制藥以及臨床急需的藥品納入醫(yī)保。

對(duì)于整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，醫(yī)保帶量采購(gòu)會(huì)倒逼藥企“大洗牌”：

首先是外國(guó)藥企，他們必須在（醫(yī)保的）“薄利多銷”、“退出競(jìng)爭(zhēng)”（保證利潤(rùn)率）和介于二者之間的混合模式中做出選擇——就像特斯拉中國(guó)的“降價(jià)多銷”，和其他跨國(guó)車企的電動(dòng)車在中國(guó)被邊緣化一樣；

而對(duì)于一家中國(guó)藥企——

要么你去把仿制藥做到人無(wú)我有（首仿藥，F(xiàn)irst-Follow），人有我優(yōu)（療效好，Best-in-Class），同優(yōu)我低（便宜）；

要么你就去搞創(chuàng)新藥（First-in-Class），然后可以通過(guò)醫(yī)保快速放量搶占藍(lán)海市場(chǎng)。

根據(jù)海外兩款頭部PD-1（O藥和K藥）的全球銷售“經(jīng)驗(yàn)”來(lái)看，先發(fā)的創(chuàng)新藥始終占據(jù)著90%+的銷售額，后續(xù)產(chǎn)品短期內(nèi)都無(wú)法超越。這在中國(guó)內(nèi)部市場(chǎng)的4款先發(fā)PD-1身上可能同樣適用。

而杠鈴上“兩頭不沾”的中低端仿制藥藥企，就會(huì)在這樣的新格局下面臨被淘汰的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前我國(guó)4000多家原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)中，九成以上都是仿制藥企業(yè)，已有的17萬(wàn)個(gè)藥品批號(hào)中，95%以上都是仿制藥。

而今后，仿制藥想靠高毛利“包打天下”的中國(guó)藥品市場(chǎng)格局，正在步入黃昏。

事實(shí)上，在美國(guó)這樣的發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)藥市場(chǎng)，創(chuàng)新藥銷售額能占到藥品市場(chǎng)的80%。

而今天中國(guó)的創(chuàng)新藥占比還不到20%，幾乎是“對(duì)調(diào)”過(guò)來(lái)，我們的藥品市場(chǎng)格局跟成熟市場(chǎng)比起來(lái)還有很大的差距。

但十年之后，創(chuàng)新藥銷售額的占比可能會(huì)提升到45%，接近一半的水平。醫(yī)保集中采購(gòu)對(duì)仿制藥品種的全面覆蓋，會(huì)進(jìn)一步把它的市場(chǎng)“價(jià)值”壓縮并“讓渡”給創(chuàng)新藥。

中國(guó)目前是全球第二大藥品市場(chǎng)，雖然近年來(lái)發(fā)展有所放緩，但仍在以每年約10%的速度增長(zhǎng)。

但論本國(guó)藥品市場(chǎng)的市占率，中國(guó)還沒有一家真正的創(chuàng)新藥巨頭出現(xiàn)。

在美國(guó)藥品市場(chǎng)上，TOP 3 的企業(yè)——輝瑞、羅氏和強(qiáng)生市占率在4.8%到5.2%之間。

而面對(duì)中國(guó)超過(guò)1.4萬(wàn)億的藥品市場(chǎng)，4家PD-1藥企中最大的恒瑞也只占中國(guó)市場(chǎng)的1-2%。

今天中國(guó)的藥企研發(fā)費(fèi)用只占世界的6%，是美國(guó)的1/8。

我們是一個(gè)醫(yī)藥大國(guó)，但我們還不是醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)。

但我們不該就此失去信心，因?yàn)橹袊?guó)醫(yī)藥企業(yè)正在奮起直追：

從2012 年至 2017 年，中國(guó)藥企研發(fā)經(jīng)費(fèi)支出復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá) 13.5%，研發(fā)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá) 16.5%。

而中國(guó)的新藥申報(bào)數(shù)量每年呈現(xiàn)30-40%的快速增長(zhǎng)。

中國(guó)創(chuàng)新藥，還在等待一個(gè)“華為”的出現(xiàn)，而抗腫瘤藥物就是其中一個(gè)最重要的賽道。

從2008到2015年，中國(guó)抗腫瘤用藥市場(chǎng)從289.86億猛增至970.01億元。

而天風(fēng)證券預(yù)測(cè)到2025年，中國(guó)抗腫瘤藥物規(guī)模會(huì)達(dá)到3200億元的市場(chǎng)，會(huì)占國(guó)內(nèi)藥品支出的10%。

不管是PD-1單藥還是聯(lián)合治療，這個(gè)上市不足10年的“小家伙”在未來(lái)的腫瘤治療當(dāng)中都將扮演舉足輕重的角色。

一部PD-1藥物的發(fā)展史，就是半部中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展史。

在永久治愈癌癥這條道路上，或許沒有我們期待的那種“一藥永逸”、包打天下的激動(dòng)人心的場(chǎng)景，有的只是一種又一種“細(xì)枝末節(jié)”的針對(duì)性療法， 是10個(gè)百分點(diǎn)、20個(gè)百分點(diǎn)的5年生存率提升。

但是千百個(gè)賽道上持續(xù)的耕耘與收獲匯聚在一起，或許就是我們這一代人讓癌癥終究不再可怕的最有力的答案。

當(dāng)十年、二十年之后的我們回望今天，或許才會(huì)發(fā)現(xiàn)中國(guó)的輝瑞、中國(guó)的諾華、中國(guó)的禮來(lái)——中國(guó)最大的跨國(guó)制藥公司，他們的千里之行，就始于PD-1的足下。

論市值，2015年還排不上號(hào)的恒瑞2020年市值達(dá)到全球藥企第19位，超過(guò)拜耳2021年市值接近6000億人民幣，超過(guò)吉利德。

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