圖片來源：視覺中國
持續(xù)一個月的鈦媒體T-EDGE X全球科技月“ONE WORLD IN TECH”線上大會將告一段落了，在7月29日閉幕論壇上，來自吉林大學(xué)第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院研究院副院長牛俊奇，帶來了以《新冠病毒感染的疫苗和新藥研發(fā)》為主題的演講。
作為我國知名的傳染病學(xué)家，?？∑嫔瞄L病毒性肝炎， 感染性以及自身免疫性肝病，其它各類感染性疾病的診斷及治療。他認(rèn)為，與以往的傳染病不同的是，新冠病毒的感染可能會成為一個常態(tài)化的問題。如果能夠研發(fā)出針對新冠病毒的有效的疫苗，或者找到藥物，是防治傳染病，特別是當(dāng)前的應(yīng)急狀態(tài)下，兩件非常重要的事情。
通過分析介紹新冠病毒的傳播特征，?？∑娼榻B了當(dāng)前醫(yī)學(xué)界對于新冠病毒疫苗研發(fā)的幾種路徑，以及通過這些不同的方法研發(fā)出來的疫苗會面臨哪些困難和挑戰(zhàn)。
到目前為止，針對新冠病毒，全球有133個疫苗正在研發(fā)中。其中，美國有42個，中國有19項，加拿大12項，英國11項，俄羅斯有10項。進(jìn)入人體的疫苗，也就是說，疫苗從開始研發(fā)經(jīng)過動物實驗獲得了安全的數(shù)據(jù)進(jìn)入到人體，當(dāng)前全球一共有11個。其中，中國有6個，美國有4個，而美國的4個疫苗中，有兩個是和中國合作進(jìn)行的。中國的疫苗研究相對來說比較早。
最終哪些疫苗能夠成功？?？∑娣Q，現(xiàn)在還難以得出結(jié)論。人類對于疫苗的研發(fā)還有很多未，疫苗研究的風(fēng)險和成本巨大。從傳統(tǒng)上看，一種疫苗或者新藥研發(fā)，需要投入5億到10億美元，以及10年的時間，并且，不是所有的投入都會取得成功。
對于藥物的研究，?？∑姹硎?，我們要注意找到廣譜的抗病毒藥物，同時，基于以往的經(jīng)驗，老藥新用也是值得關(guān)注的事情。
尊敬的線上的各位朋友，大家好，今天很高興和大家一起來分享學(xué)習(xí)有關(guān)新冠病毒肺炎的一些知識。
我是吉林大學(xué)第一院的肝病科傳染科的醫(yī)生，工作了30幾年，一直關(guān)注傳染病包括病毒性肝炎在內(nèi)的傳染病的防控了也做了有關(guān)藥物研究的有關(guān)的工作。下面我們就新冠病毒肺炎目前的流行狀況以及它的疫苗研發(fā)，新藥研發(fā)這些內(nèi)容和大家一起分享和學(xué)習(xí)。
首先，我們來看一下新冠病毒的流行情況。到目前為止，我們大概全球已經(jīng)有1500萬人感染了新冠病毒。我們看一下新冠病毒主要分布的地區(qū)，美國還有巴西像印度、俄羅斯，還有南非、墨西哥、秘魯、智利，這些國家都是發(fā)病率比較高的。有一些國家像，巴西、秘魯、智利還有南非，這都是在南半球的國家，而美國、俄羅斯，這些是在北半球的國家。
為什么要注意這一點呢？它和流感的流行有所不同。我們在新冠病毒肺炎流行的時候，特別是在早期，我們非常希望它像SARS一樣，在夏天一到，特別是我們中國夏天一到，這個病毒流行就會得到控制。那也就是說，如果再來流行，冬季可能是一個問題。流感的流行基本上就是這樣的，以冬春季節(jié)流行為高，夏天病毒流行就得到控制。但是，由于北半球進(jìn)入夏天，而南半球進(jìn)入了冬天，南半球就流行會比較嚴(yán)重。這樣，流感就從南半球到北半球，從北半球再回到南半球是這樣流行的過程。
但是，新冠病毒肺炎沒有這種流行的特征，夏天的到來盡管是一個很好控制疾病的時機，但是這個疾病沒有得到控制。
所以，根據(jù)現(xiàn)有病人病情的發(fā)病情況，我個人認(rèn)為，新冠病毒的感染成為一種常態(tài)。那什么時候能把它控制?。繎?yīng)該是說非常難預(yù)測。在疫苗出現(xiàn)之前，人類很難控制住。因為各個國家根據(jù)自己的國情采取各自的對策，和中國目前采取的措施不太一樣，所以這些國家的新冠病毒肺炎非常難控制。
我們知道，現(xiàn)在新冠病毒肺炎死亡的人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了64萬人，這個人數(shù)應(yīng)該說是非?？植赖?。但是，我們要比較一下像艾滋病、病毒性肝炎，包括乙型和丙型，還有結(jié)核病，這些疾病每年的病死率都是在70萬左右。也就是說，到目前為止，新冠病毒肺炎造成的病死率還沒有達(dá)到艾滋病、結(jié)核和病菌肝炎的死亡率水平。
當(dāng)然，新冠病毒流行還不到一年。按照整年算，新冠病毒肺炎感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)，可能會要超過單一的艾滋病、結(jié)核或者是病菌肝炎導(dǎo)致的死亡。
為什么要比較這個呢？新冠病毒肺炎帶來巨大的恐怖，病毒性肝炎、艾滋病和結(jié)核等疾病的病死率也很高，但是，我們?yōu)槭裁礇]有那么恐怖呢？因為后者不是所有人都是易感人群，只是特定的人群會感染導(dǎo)致然后死亡。這是新的傳染病和以往幾個老的傳染病之間的區(qū)別。
傳染病的流行需要具備傳染源、傳播途徑和易感人群這三個環(huán)節(jié)。怎么阻斷疾病的傳染呢？就是在這三個環(huán)節(jié)上下功夫。
一個是控制傳染源。新冠病毒的最終的傳染源，我們還不知道。我們現(xiàn)在推斷可能來自蝙蝠，可能通過一些生物傳給了人，也可能通過一些其他的傳播途徑，我們目前還不知道。像與新冠病毒肺炎類似的MERS（中東呼吸綜合征冠狀病毒），是通過駱駝傳給人的，SARS可能是通過果子貍傳給人。
如果能夠找到它的根源，那我們切斷它，就會斬斷它侵犯人類的途徑。但問題是，人類已經(jīng)出現(xiàn)了感染，并且人與人之間已經(jīng)出現(xiàn)了社區(qū)型的傳染和院內(nèi)的感染，這種感染就不是把傳染源控制住就可以了，要切斷人與人之間的感染，要阻斷這種傳播途徑。
另外，要找到哪些人群是易感人群。傳播途徑怎么控制呢？新冠病毒肺炎主要通過呼吸道的飛沫傳統(tǒng)，一般是咳嗽、打噴嚏等途徑把飛沫傳到空氣中感染給人。另外一種，就是一般的呼吸會不會傳染，感染者咳嗽完了以后，飛沫在空氣中飄浮的時間很短，很快就到地面或者是物體的表面，它的傳染性就不會通過呼吸傳播。它能不能形成直徑更微小的飛沫，就是氣溶膠，這種存在的可能性目前看不太大。
所以，絕大多數(shù)是要有病人存在的情況下傳染的。這樣一來，我們戴口罩和勤洗手就能夠阻斷傳播途徑。目前看，主流的傳播途徑就是這樣的。
當(dāng)然，我們還要看，一般疾病的傳染源，都有隱性感染者和病毒攜帶者。從目前我們證實，新冠病毒肺炎如果不是病原，隱性感染者沒有傳染性，所以，從傳染源來說，新冠病毒又受到一定的限制。如果不直接接觸病人，包括潛伏期的病人，被傳染性的可能性比較小。所以，我們控制病毒相對來說有了一個比較具體的病原。
第三個環(huán)節(jié)是易感人群。哪些人群易感呢？對于這個新發(fā)的傳染病，我們所有的人幾乎都是易感的。但是從一般的疾病，傳染病疾病來講，像老人、兒童、營養(yǎng)不良或者肥胖人群，還有孕婦是易感人群。除了易感以外，由于他身體處在一個特殊的生理狀態(tài)，也容易病情加重甚至導(dǎo)致死亡。此外，像其他的有些慢性病病人，比如說呼吸道的病人，更容易感染，病情更容易加重。
在人群中，什么樣的情況下才能夠把易感的人群變成能夠抵抗感染的人群？就是建立起一種人群的免疫屏障。在人群病群的傳播過程中，絕大多數(shù)人是健康人，但是對疾病是易感人群。還有一些健康人，或者說接種過疫苗的免疫人群，這些人越多越好，就建立起一個免疫屏障。除此以外，少數(shù)人是有傳染性的患者。
在我們國家，目前由于早期控制的非常好，已經(jīng)建立免疫的健康人群，被感染者相對來說要比較小。而像現(xiàn)在的美國，由于感染的人群非常多，建立起免疫屏障的人群，也就是說，已經(jīng)獲得免疫的人群要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于我們國家。當(dāng)然，這帶來了巨大的病人死亡的危險。同時，它建立了相當(dāng)多的免疫人群，但是這種免疫人群，靠得疾病來建立起來的，這顯然代價太高了。
所以，最好的辦法是什么呢？就是疫苗接種。如果能夠研發(fā)出有效的疫苗或者說找到這個藥物，這是防治傳染病，特別是當(dāng)前的應(yīng)急狀態(tài)下是兩件非常重要的事情。
疫苗怎么研發(fā)？我們先要看新冠病毒的病毒的結(jié)構(gòu)。
它是一個RNA的病毒，RNA病毒在細(xì)胞的表面上，表面和細(xì)胞的內(nèi)面都會表達(dá)出一些蛋白，它突出蛋白也叫刺突蛋白，它像一個刺兒，會結(jié)合到人體的細(xì)胞上，人體細(xì)胞上有一個受體，它和它結(jié)合以后進(jìn)入到細(xì)胞。如果能夠產(chǎn)生一個抗體，是抗刺突蛋白的抗體，這樣就阻斷了和人體受體結(jié)合的部位。這樣人在感染了以后，就不會得病，病毒就進(jìn)入不到人體的受體細(xì)胞，就獲得了免疫。單抗的治療靶點主要在這里，大家就主要記住，刺突蛋白是疫苗研究很重要的靶點。
疫苗研究有哪些辦法呢？現(xiàn)在我們看疫苗，所關(guān)注的是病毒，病毒重要的部分是S蛋白，我們可以把整體病毒滅活。怎么滅活呢？傳統(tǒng)的辦法是用福爾馬林、甲醛浸泡病毒，浸泡到一定的時間以后，把福爾馬林弄出來，這個病毒就滅活了。新冠病毒幾乎保留了病毒的原形，也就是說，到病毒的抗原性或者免疫原性，病毒已經(jīng)死掉了，所以叫滅活疫苗。疫苗打入到人體，就會激發(fā)人體抗S蛋白的抗體，使再感染的病毒就不能侵入人體的細(xì)胞了，這個是滅活的疫苗。
當(dāng)然，還可以做減毒的疫苗。減毒是通過化學(xué)方法或者是長期的傳代培養(yǎng)使病毒失去了致病的能力，病毒還是活的。這里就有一個問題，病毒能夠把感染性變?nèi)?，也能變強。也就是說，它會存在著獨立的繁組，就是治病率繁組現(xiàn)象，這樣就有安全性的問題。它的好處是，你接種疫苗，就會在體內(nèi)復(fù)制，而這個滅活疫苗需要的抗原量比較大，接種的量比較大，然后對免疫刺激原不是特別強，這是它的問題。
但是有一個好處，滅活疫苗我們有很多成功的經(jīng)驗，所以成功的可能性比較大。同時，它有一個缺點，我們需要在體外大量培養(yǎng)病毒，而新冠病毒傳染性非常強，所以將來在工廠內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)，危險性是非常大的。所以，這樣劇毒的、毒力非常強的疫苗還沒有成功的經(jīng)驗。這就需要建立起保護(hù)等級非常高，或者是說我們叫P3級別的生產(chǎn)車間。我們以往知道有P3級別的實驗室，這個需要建立P3級別的生產(chǎn)車間，所謂P3就是保護(hù)性比較強的，工藝上有一定的難度。
除了這個以外，能不能把病毒刺突蛋白部分，或者是叫S蛋白這部分，把它插入到一個腺病毒上，然后病毒僅僅是抗原部分，這樣一來，它就不會致病，就解決了滅活疫苗大量繁殖存在傳播的危險。所以，把帶有新冠病毒抗原的腺病毒在體外復(fù)制，是一個辦法。這個辦法，是我們國家第一個進(jìn)入臨床的、由軍事醫(yī)學(xué)科醫(yī)院陳薇院士主持研究的工作。
這樣的工藝相對來說比較簡單，但是，新冠病毒除了在埃博拉病毒上獲得的臨床批準(zhǔn)以外，我還不知道有其他的腺病毒載體的疫苗獲得批準(zhǔn)。所以，它面臨著另外一個挑戰(zhàn)——它成功的機率有多高。
此外，大家可以做一些重組疫苗，把蛋白這部分插入到酵母桿菌里表達(dá)，現(xiàn)在的乙肝疫苗就是這種方法。還有一種叫核酸疫苗，我們知道，蛋白質(zhì)都是以核酸為模板，經(jīng)過RNA表達(dá)出蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)我們能不能從核酸的水平，把核酸直接打到人體內(nèi)，然后讓它在體內(nèi)表達(dá)蛋白，這是疫苗新的策略。
我們看這個策略，我們知道把帶有病毒抗原的質(zhì)粒打到人體肌肉細(xì)胞里，肌肉細(xì)胞就像大腸桿菌或者是酵母桿菌一樣，繁殖DNA，DNA轉(zhuǎn)入成RNA，RNA再表達(dá)出蛋白，是這樣的一個過程。這種DNA表達(dá)的效率不是特別高，所以，經(jīng)過了RNA的過程，能不能直接把RNA直接注射到體內(nèi)呢？現(xiàn)在有人做了這樣的一個嘗試，直接注射RNA疫苗。
但是，DNA疫苗和RNA疫苗的概念非常新，它很有希望，制作工藝變得非常簡單。但是可惜是，到目前為止，這兩種方法還沒有成功研制成疫苗，我們沒有成功經(jīng)驗。
另外，新冠病毒在傳播過程當(dāng)中不斷發(fā)生變異，變異就是在刺突這部分，它其中有一個氨基酸由天冬氨酸變成了甘氨酸，這是一個變異。到目前為止，還沒有看到這個變異會帶來它的抗原性的顯著的變化，所以，變異有可能對疫苗的生產(chǎn)、研發(fā)不太起作用。但是，即便是它有可能影響了疫苗的免疫原性。如果這種流行非常多，我們在研制疫苗的時候，就以這種變異珠為主，所以是可以克服它對免疫原性產(chǎn)生的困難。
以上疫苗研發(fā)這樣幾個主要的方法。到目前為止，全球有133個疫苗正在研發(fā)中。其中，美國有42個，中國有19項，加拿大12項，英國11項，俄羅斯有10項疫苗。進(jìn)入人體的疫苗，就是疫苗從開始研發(fā)經(jīng)過動物實驗獲得了安全的數(shù)據(jù)開始進(jìn)入到人體，一共有11個。在這11個中，中國有6個，美國有4個。美國這4個疫苗，還有兩個是和中國合作進(jìn)行的。
中國的疫苗研發(fā)為什么比較早呢？這些年由于我們和國際上廣泛交流和合作，我們疫苗生產(chǎn)研發(fā)能力顯著提高，這樣標(biāo)志著中國疫苗研發(fā)水平也得到了相當(dāng)大的提升。所以在新冠疫苗的研發(fā)中，我們很可能會取得一些重要的成果。
這些進(jìn)入到人體的疫苗中，其中滅活的疫苗有4種，腺病毒的疫苗有兩種，另外還有重組疫苗，也有DNA和RNA疫苗。最終哪些能夠成功，那現(xiàn)在還不能過早下結(jié)論。
我們知道疫苗的研究的難度是巨大的。從傳統(tǒng)上看，一種疫苗或者說新藥研發(fā)，需要投入5億到10億美元，需要10年的時間。那些曾經(jīng)影響數(shù)百萬人的其他的疾病，比如說艾滋病，我們剛才提到，每年導(dǎo)致人群的死亡大概是70萬左右，它也沒有疫苗，到目前為止，有很多很多艾滋病疫苗的項目現(xiàn)在基本上都失敗了。
另外，像SARS流行已經(jīng)過了18年，到現(xiàn)在還沒有出現(xiàn)疫苗，還有中東呼吸綜合癥也一樣。除此之外，乙肝疫苗我們現(xiàn)在還需要打三針，能不能出現(xiàn)好的疫苗打一針就可以？這些都沒有。也就是說，疫苗研究它有它技術(shù)上的一些難關(guān)。所以，盡管你有很大的投入，但是未必就能夠成功。盡管我們已經(jīng)看到疫苗取得了巨大的進(jìn)展，但是距離成功的路還很遙遠(yuǎn)。
我們細(xì)分析一下疫苗和藥物研發(fā)的風(fēng)險和成本。我們剛才說，研究一個疫苗需要10年的時間，算的比較細(xì)就是11.9年，平均投資是8個億。
我們不管它需要多長時間，我們大量的投入，是不是就會更好呢？也不是。從統(tǒng)計上，一個新藥研究花費，平均花費是16億，它成功的只有8%。一個義務(wù)工作者統(tǒng)計，一種研究總共投入8億美元，成功率是21%，投入9億美元左右，成功率是11%左右。所以投入和成功有關(guān)系，但不是所有的投入一定都會得到回報。
各個國家投入新冠疫苗都比較積極，無論是政府還是民間的。但是，并不是意味著投入高就會一定有回報的，一定會成功的。人類對于疫苗的研發(fā)還有很多未知的東西。
我們再看看人類還有哪些急于研發(fā)的疫苗。2018年，世界衛(wèi)生組織專家討論的應(yīng)該盡早優(yōu)先發(fā)展的疫苗，包括克里米亞剛果出血熱，埃博拉病毒，中東呼吸綜合癥，還有SARS。除此之外，2018年，他們就意識到會有一些新發(fā)明的傳染病，定義為一個“X疾病”?，F(xiàn)在看來，新冠病毒就是當(dāng)年提出的“X疾病”。
剛才提到是有關(guān)疫苗的研發(fā)，我們再看一看有關(guān)它的新藥研發(fā)。新藥研發(fā)上，人們現(xiàn)在已經(jīng)找到了一些靶點，包括一些老藥新用，還有一些新的靶點的一些治療。
它同樣存在著巨大的挑戰(zhàn)。怎么樣從新藥，從一些以往的抗生素研發(fā)中，得到一些經(jīng)驗和教訓(xùn)呢？有一些新藥要一個藥多用。比如說，治療乙肝的藥，就是從治療艾滋病的藥研發(fā)出來的。還有像不一定針對都是病毒本身，一些提高集體的抗病毒能力的藥。所以，這兩類藥都應(yīng)該進(jìn)一步研發(fā)，也就是做到一藥多用，這樣的情況可能是最好的。
我們在這里提一下Remdesivir(瑞德西韋），當(dāng)年我們曾經(jīng)叫它是“人民的希望”。在中國，由于我們疫情，這個新藥的研究算是失敗了。為什么失敗呢？這和我們研究的實驗設(shè)計有一定的關(guān)系。我們研究治療終點是提高它的存活率，但是沒有那么多病人就無法繼續(xù)進(jìn)行下去了。
但是實際上，這個藥在公布的數(shù)據(jù)看，已經(jīng)明顯縮短了病人住在重整病房的間數(shù)，如果當(dāng)時改變一些治療終點，有可能這個藥物就認(rèn)定是有效的。后來，這個藥在美國，病毒流行以后做了一個研究，改變了治療終點，不看你是否病死率有多高了，而是看在平均住院日，住在ICU里的時間有多長，所以治療就成功了。這個藥已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，在150多個國家中已經(jīng)批準(zhǔn)用于新冠病毒的治療。
所以，新藥的研究有很多問題。最好能夠找到這個藥在新的傳染病沒有發(fā)生之前，就能抑制一個廣譜的抗病毒的藥物。就是像治療丙肝的藥物，可以治療其他的疾病。還有一些老藥，很古老的一個藥叫蘇拉明，后來發(fā)現(xiàn)可以治療兒童的手足口病等。有大量已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，從已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物篩選看，能不能重新進(jìn)入到臨床，是病毒流行的時候從老藥中找新藥的一些數(shù)據(jù)庫。
那么，除了這個以外，從目前我們看，全世界大概研究治療新冠病毒的新藥有318種。那么，有100多種是處在臨床前，進(jìn)入到三期的也有30幾種。
為什么這么快就進(jìn)入到三期？藥物研究有臨床前，一期、二期和三期，三期主要是驗證它的療效了。直接進(jìn)入到三期，應(yīng)該是以往的老藥把它們用到新冠病毒的感染上。我們還期待著新藥的出現(xiàn)。
除了直接抗病毒的藥物，還有一些對癥治療的藥物。比如說這次新冠病毒的感染，很重要一條是，病人死亡的病人出現(xiàn)炎癥風(fēng)暴。對于炎癥風(fēng)暴，以往證實白細(xì)胞介素6，它的抗體能夠起到作用。所以，在我們國家流行最重的時候，白細(xì)胞介素6的抗體曾經(jīng)用于治療，取得了一定的成果。
另外就是地塞米松。地塞米松是非常老的一個藥了，在SARS期間曾經(jīng)大批量廣泛的使用。但是，它也有一個問題，就是帶來了股骨頭壞死的副作用。所以，新冠病毒流行的時候，人們非常謹(jǐn)慎使用這個藥物。這次英國牛津大學(xué)的一個團(tuán)隊用小劑量地塞米松，發(fā)現(xiàn)能顯著降低病死率，并且容易獲得，價格也非常便宜。
簡單總結(jié)一下我今天講的內(nèi)容。我們要意識到新冠病毒的感染可能要成為一個常態(tài)的問題。如果是常態(tài)的問題，我們要注意我們的防控策略的一些變化，究竟出現(xiàn)多少病例，我們再封城，出現(xiàn)多少病例，切斷交通，然后，如何和經(jīng)濟(jì)以及社會的發(fā)展做好一個平衡。
在病毒傳播感染的過程中，我們既要注意控制病毒，也要不能忽略經(jīng)濟(jì)與社會的發(fā)展。最好的平衡點，各個國家的國情不同，它會采取自己認(rèn)為最適合的辦法。我們短期內(nèi)還看不到究竟哪些是最成功的，因為我們還要從長遠(yuǎn)的歷史來看待這個問題。所以，我們做好自己的事情，也盡量減少對其他人的批評，自己做好自己的事情。
第二，我們提到了在新發(fā)傳染病，什么時候能夠得到控制?，F(xiàn)在看來，疫苗的研究非常重要的，就是我們藥物的研發(fā)它會有一些機遇和挑戰(zhàn)。盡管我們已經(jīng)看到了成功的跡象，但是它還仍然存在著巨大的挑戰(zhàn)。對于藥物的研究，一個是注意找到廣譜的抗病毒藥物，另外，老藥的新用也是值得注意的事情。
在這次新冠病毒期間，我們國家和人民投入了巨大的努力和熱情來幫助患病的人以及控制疫情。無論是我們的社區(qū)工作者、政府和人民，特別是我們的白衣天使醫(yī)護(hù)人員，做出了不畏生死的努力，在今年，防護(hù)服成為了最美麗的時裝，他們帶來了冬日里最溫暖的陽光。
謝謝大家！
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