圖片來源@視覺中國
文丨浩悅資本生物醫(yī)藥行業(yè)組
一、疫苗研發(fā)的重要性
1.1 全球新冠疫情仍處于爆發(fā)期
1.2 新冠肺炎長期隔離防控難度大
1.3 熱門藥物效果欠佳
1.4 小結(jié)
二、全球新冠疫苗研發(fā)概況
2.1 新冠疫苗賽道：新型疫苗是研發(fā)熱門
2.2 新型疫苗vs傳統(tǒng)疫苗
三、新型疫苗研發(fā)進展
3.1 mRNA疫苗研發(fā)進展
3.2 DNA疫苗研發(fā)進展
3.3 腺病毒載體疫苗研發(fā)進展
四、新型疫苗行業(yè)受資本追捧
4.1 已上市的疫苗公司股價上漲
4.2 國內(nèi)外疫苗公司紛紛布局新型疫苗研發(fā)
1.1 全球新冠疫情仍處于爆發(fā)期
全球疫情：據(jù)美國約翰·霍普金斯大學(xué)實時數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，截止北京時間6月30日下午，全球累計病例數(shù)超過1,030.2萬，累計死亡人數(shù)超過50.5萬，累計治愈人數(shù)超過523.5萬。新冠疫情自爆發(fā)以來已經(jīng)對全球188個國家地區(qū)造成影響。就目前的趨勢來看，全球疫情仍處于爆發(fā)階段，全球每日新增病例數(shù)已經(jīng)連續(xù)多日超過16萬，6月26日單日新增超過19.5萬。
國內(nèi)疫情：經(jīng)過全國各地政府和人民數(shù)月來的努力，國內(nèi)的疫情目前已經(jīng)基本得到了控制。截止6月30日下午，全國現(xiàn)存確診病例數(shù)為524人。
6月12日以來，北京出現(xiàn)了疫情小幅反彈，多地提高了風(fēng)險等級。北京各單位積極響應(yīng)，目前此次小規(guī)模爆發(fā)已經(jīng)得到了控制。
1.2 新冠肺炎長期隔離防控難度大
疫情長期防控難度大，主要有兩方面原因：
經(jīng)濟代價巨大：全球經(jīng)濟受疫情影響嚴(yán)重，世界銀行8日發(fā)布2020年第6期《全球經(jīng)濟展望》表示，新冠肺炎疫情或?qū)⑹谷蚪?jīng)濟陷入二戰(zhàn)以來最嚴(yán)重的衰退，預(yù)計全球經(jīng)濟在今年收縮5.2%。長期的隔離防控將持續(xù)對經(jīng)濟造成負面影響。
新冠病毒的獨特性造成難防難控：目前，我們對新冠病毒的來源、作用機制仍不明確，阻斷傳播的難度巨大。
1.3 熱門藥物效果欠佳
國家衛(wèi)生健康委4日發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》。其中關(guān)于治療新冠肺炎的建議使用的藥物有以下說明：
“十、治療 -（二）一般治療 - 4. 抗病毒治療：建議使用的藥物有：α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋（克立芝）、磷酸氯喹、利巴韋林、阿比多爾。但使用時要注意藥物的不良反應(yīng)、禁忌癥（如患有心臟疾病者禁用氯喹）一劑與其他藥物的相互作用等問題。”
除了診療方案中的5種藥物，自疫情爆發(fā)以來還有一大熱門藥物：瑞德西韋。接下來我們將對診療方案中建議的5種藥物，以及瑞德西韋的治療新冠肺炎的效果進行逐一討論。
1.3.1 α-干擾素
α-干擾素(IFNα)具有廣譜的抗病毒活性，在自然情況下，IFNα是人類應(yīng)對病毒感染非常重要的免疫保護性細胞因子，目前被用于多種腫瘤的輔助治療。
5月15日，由華中科技大周瓊教授牽頭在Frontiers in Immunology雜志上發(fā)表了一項非對照組、探索性研究的論文，研究評估了IFNα霧化治療對比阿爾比多，或者兩者結(jié)合，在治療新冠病毒成人感染者的療效。試驗入組77人，結(jié)果表明IFNα顯著減短了患者上呼吸道可檢測到病毒的持續(xù)時間，并減短了患者血液內(nèi)炎癥因子水平上升的時間。作者由此認為IFNα可能對治療新冠肺炎有效，但是這一結(jié)論仍需要通過開展多中心隨機對照試驗來驗證。
但是，研究顯示IFNα的毒副作用較大。近一半的患者會產(chǎn)生輕至重度的副作用，包括：發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛、心神不寧、嚴(yán)重的副作用包括血液毒性、肝酶水平變化和抑郁癥。
1.3.2 洛匹那韋/利托那韋（克立芝）
洛匹那韋/利托那韋（克立芝）是一種人類HIV1型的天冬氨酸蛋白酶抑制劑。對引起人類SARS的SARS-CoV病毒，以及中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)具有體外抑制活性。
2004年發(fā)表的一項開放標(biāo)簽研究提示， 與僅接受利巴韋林治療的歷史對照組相比，利巴韋林加用洛匹那韋降低了SARS患者的不良臨床結(jié)局風(fēng)險和病毒載量。
3月18日，國家呼吸疾病臨床研究中心王辰，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹彬及武漢金銀潭醫(yī)院張定宇共同在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM發(fā)表研究論文，該研究進行了一項隨機、對照、開放標(biāo)簽的試驗，以評估口服洛匹那韋/利托那韋對2019-nCov感染的療效和安全性。 然而試驗結(jié)果表明，在住院的重癥COVID-19成人患者中，洛匹那韋-利托那韋的治療未見超出標(biāo)準(zhǔn)治療的益處。
1.3.3 氯喹
氯喹是一種治療瘧疾的藥物，已被臨床使用70多年。除用于治療瘧疾外，偶爾也會用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡。氯喹的作用機制復(fù)雜，目前已闡明的機制包括抑制瘧原蟲對血紅蛋白的消化，阻礙瘧原蟲DNA復(fù)制等。有研究認為氯喹有阻斷病毒感染、調(diào)節(jié)免疫的作用，但是尚不明確作用機制。
自新冠肺炎全球蔓延以來，氯喹成為了新冠治療藥物的研究熱門。3月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了氯喹/羥氯喹用于治療COVID-19患者的緊急使用授權(quán)(EUA)。然而，6月15日，F(xiàn)DA宣布撤銷氯喹/羥氯喹的EUA。 在FDA發(fā)布的撤銷EUA信件中給出了以下四條主要原因：
在EUA中描述的氯喹/羥氯喹劑量無法在患者體內(nèi)產(chǎn)生抑制病毒生長的效果；
多項臨床研究表明，氯喹/羥氯喹對病毒脫落沒有顯著影響；
美國國家治療指南不推薦使用氯喹/羥氯喹；
英國大型隨機臨床試驗RECOVERY的試驗結(jié)果顯示氯喹/羥氯喹缺乏臨床益處。
1.3.4 利巴韋林
利巴韋林是人工合成的核苷類廣譜抗病毒藥物，但目前對其抑制病毒的機制尚未完全明確，利巴韋林相關(guān)制劑被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥主要是呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎和皮膚皰疹病毒感染。
2003年抗擊SARS疫情時，有高劑量使用利巴韋林的成功案例。但是對于同是冠狀病毒引起的中東呼吸綜合征 ，利巴韋林卻未能在III期臨床試驗改善患者90天死亡率或出院率。
5月8日，《柳葉刀》雜志上發(fā)表的一篇論文描述了一項聯(lián)用IFN-α，利巴韋林和克立芝治療新冠重癥患者的開放性II期臨床試驗的結(jié)果。結(jié)果表明，三藥聯(lián)用的患者比僅使用克立芝的患者鼻拭病毒轉(zhuǎn)陰所用天數(shù)更短。尚無證據(jù)可說明單用利巴韋林對治療新冠肺炎有效。目前國內(nèi)沒有針對利巴韋林治療新冠肺炎的臨床試驗。
同于IFN-α，利巴韋林的毒副作用也較強，包括貧血，電解質(zhì)紊亂和情緒變化，孕婦使用還可能導(dǎo)致胎兒畸形。
1.3.5 阿比多爾
阿比多爾是一種抗病毒藥物，主要適應(yīng)癥是A類、B類流感病毒引起的流行性感冒。早在2月初就有研究表明阿比朵爾可以在體外有效抑制新冠病毒的活性。因此在李蘭娟院士的建議下，阿比朵爾被列進了《新冠病毒肺炎診療方案》第六版。
但是，四月底發(fā)表在《Cell Press》子刊《Med》上的探索性隨機對照臨床研究顯示， 阿比朵爾治療都未能改善患者的臨床結(jié)果，接受阿爾比多治療的患者與對照組在退燒率、咳嗽癥狀緩解率和胸部CT影像改善率等方面未顯示出差異，但接受阿爾比多治療的患者在隨訪期間發(fā)生腹瀉、惡心、食欲不振等不良反應(yīng) ，而對照組則沒有明顯不良反應(yīng)。
1.3.6 瑞德西韋
熱門新藥瑞德西韋治療新冠肺炎的有效性存在較大爭議，中美的III期臨床試驗得出不同結(jié)論。
中國臨床試驗結(jié)果：2020年4月30日，世界頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》在線發(fā)表了王辰、曹彬團隊針對新冠肺炎重癥患者的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗結(jié)果：
評價：因為武漢采取了嚴(yán)格的防疫措施，本試驗無法納入足夠的樣本數(shù)量，試驗結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義存在爭議，但是這項試驗的結(jié)果足以說明瑞德西韋不是新冠特效藥。
美國臨床試驗結(jié)果：5月22日，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)對于瑞德西韋治療新冠肺炎的III期臨床試驗結(jié)果在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)》。
評價：瑞德西韋相比安慰劑治療效果較好，試驗數(shù)據(jù)證實瑞德西韋組患者恢復(fù)情況更好。值得注意的是：這項研究的結(jié)果顯示，瑞德西韋在康復(fù)時間改善上表現(xiàn)出的積極信號是“有限”的，因為出現(xiàn)改善的是病情并不特別嚴(yán)重，不需要吸氧或者少量吸氧的患者。對于那些需要大量吸氧的患者，瑞德西韋的改善效果不明顯。對于需要使用呼吸機或ECMO的病情危重的患者，瑞德西韋沒有改善效果。
1.4 小結(jié)
全球疫情局勢嚴(yán)峻：雖然國內(nèi)疫情防控已經(jīng)取得了階段性勝利，但是世界范圍內(nèi)疫情正處于爆發(fā)期。長期隔離防控難度大：病毒傳播機制不明；隔離封鎖造成經(jīng)濟損失后果嚴(yán)重；疫情已經(jīng)平復(fù)的地區(qū)出現(xiàn)反彈。
新冠熱門藥物治療效果有限：
α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋（克立芝）、利巴韋林：療效缺乏臨床試驗驗證，副作用較大。
氯喹：因為缺乏療效，F(xiàn)DA于6月15日宣布撤銷氯喹/羥氯喹的緊急使用授權(quán)。
瑞德西韋：療效存在較大爭議。中國的臨床試驗結(jié)果表明瑞德西韋對治療重癥新冠肺炎沒有顯著療效。美國的臨床試驗結(jié)果表明有對輕癥患者療效顯著，但是對重癥患者療效有限。
要實現(xiàn)對疫情的完全控制，有三條思路：1. 物理隔離阻斷病毒傳播；2. 特效藥；3. 疫苗。
對于第一條思路，世界各國的防控手段和效果證明了這條思路的可行性較低。盡管中國給出了“標(biāo)準(zhǔn)答案”，各國因為國情不同卻沒法“抄作業(yè)”。中國盡管基本控制住了本地疫情傳播，但是仍受到其他國家地區(qū)輸入性病例的影響。并且，就當(dāng)疫情防控的重點已經(jīng)轉(zhuǎn)移到“外防輸入”上時，北京出現(xiàn)了本地疫情反彈，且源頭尚未查明。這體現(xiàn)了我們對新冠病毒的傳播機制知之甚少，長期防控的難度大。
對于第二條思路，世界范圍內(nèi)目前沒有治療新冠的特效藥。舊藥新用效果不佳。熱門藥物氯喹近日被證明缺乏療效，瑞德西韋的療效存在爭議。由于我們對新冠病毒的作用機制了解有限，短期內(nèi)研發(fā)出特效新藥的可能性較低。
由此可見，目前的情況下，有效的疫苗是完全控制住疫情的最佳方案，也是唯一方案。接下來我們將對目前全球新冠疫苗研發(fā)進展進行討論。
2.1 新冠疫苗賽道：新型疫苗是研發(fā)熱門
新冠疫情爆發(fā)以來，全世界展開了一場疫苗研發(fā)的競賽。在世衛(wèi)組織(WHO)6月28日公布的候選疫苗名單中，一共公布了148種在研疫苗。其中17種已經(jīng)進入臨床試驗階段，另外131種處于臨床前階段。根據(jù)疫苗作用原理和工藝分類，在研的新冠疫苗可以分為以下四類：
滅活疫苗和減毒活疫苗： 滅活疫苗是指先對病毒或細菌進行培養(yǎng)，然后用加熱或化學(xué)劑將其滅活。滅活疫苗即可由整個病毒或細菌組成，也可由它們的裂解片段組成為裂解疫苗。減毒活疫苗是指病原體經(jīng)過各種處理后，發(fā)生變異，毒性減弱，但仍保留其免疫原性的疫苗。
蛋白亞單位疫苗和基因工程重組蛋白疫苗：蛋白亞單位疫苗指通過化學(xué)分解或有控制性的蛋白質(zhì)水解方法，提取細菌、病毒的特殊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，篩選出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。基因工程重組蛋白疫苗是指通過基因工程的方式在工程細胞內(nèi)表達純化病原體抗原蛋白，然后制備成疫苗。
病毒載體疫苗：以復(fù)制缺陷的病毒為載體，裝入基因工程制備的抗原蛋白或抗原的基因，制成病毒載體疫苗。
核酸疫苗（包括mRNA疫苗和DNA疫苗）：核酸疫苗是最新的疫苗技術(shù)，源于近幾十年發(fā)展起來的基因治療領(lǐng)域。核酸疫苗是將抗原蛋白對應(yīng)的DNA或mRNA序列直接引入被接種者的細胞，通過被接種者細胞自身的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄并翻譯成抗原蛋白，從而誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應(yīng)答，獲得相應(yīng)的免疫保護。
前兩類是較為傳統(tǒng)的疫苗技術(shù)，后兩類為新型疫苗。此次新冠疫苗的研發(fā)賽道里，采用新型疫苗技術(shù)的占了總數(shù)的一半以上，研發(fā)進展也較為領(lǐng)先。
2.2 新型疫苗vs傳統(tǒng)疫苗
下面兩張表格詳細對比了傳統(tǒng)疫苗和新型疫苗的生產(chǎn)技術(shù)，以及有效性和安全性。比起傳統(tǒng)疫苗，新型疫苗有眾多優(yōu)勢：生產(chǎn)工藝更簡單，生產(chǎn)速度更快，研發(fā)、保存、運輸成本更低，并且有效性和安全性更有保障。
從研發(fā)和生產(chǎn)的速度角度看：新型疫苗快于傳統(tǒng)疫苗。
本次新冠疫苗研發(fā)競賽中，跑在最前列的是mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗。Moderna的mRNA-1273是全球第一個進入臨床階段的疫苗。第二個進入臨床階段的是康希諾研發(fā)的腺病毒載體疫苗。
mRNA疫苗的生產(chǎn)方式為體外轉(zhuǎn)錄（無細胞酶反應(yīng)）合成。相比傳統(tǒng)雞胚疫苗（滅活疫苗和減毒活疫苗）和需要細菌或細胞培養(yǎng)擴增的DNA疫苗和病毒載體疫苗，mRNA疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)的成本更低，生產(chǎn)速度更快。
2009年的H1N1流感全球大流行，從病毒基因序列上傳到滅活疫苗進入臨床試驗用了89天，今年的新冠大流行，mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗僅用64天和67天就進入臨床試驗，時間縮短了近1/3。
值得稱贊的是，DNA療法公司Inovio利用已有的算法平臺，在新冠病毒全基因序列公布后僅用3小時就設(shè)計好了針對新冠病毒的DNA疫苗藍圖，體現(xiàn)了新技術(shù)的速度優(yōu)勢。
3.1 核酸疫苗研發(fā)進展
3.1.1 mRNA疫苗研發(fā)進展
mRNA疫苗是本次新冠疫苗研發(fā)競賽中備受矚目的一類疫苗技術(shù)。mRNA疫苗有眾多優(yōu)勢：
有效性高：修飾mRNA分子可以使其更穩(wěn)定，翻譯率更高，從而更容易引起人體的免疫反應(yīng)。跟遞送系統(tǒng)相結(jié)合（如納米脂質(zhì)粒）可以讓mRNA分子穿過細胞膜，在細胞內(nèi)快速表達。對比病毒載體疫苗：病毒載體進入人體后會引起抗載體免疫反應(yīng)，從而造成疫苗免疫原性降低，當(dāng)再次注射疫苗時，也會因為人體已經(jīng)有了抗載體免疫力而使疫苗無效。相比之下，mRNA疫苗直接用mRNA介導(dǎo)蛋白表達，不需要使用載體，因此免疫原性更好，也可以多次注射。
安全性高：所需原料均為人工合成的化學(xué)物質(zhì)或者細菌表達產(chǎn)物，不包含有毒化學(xué)物質(zhì)或細胞培養(yǎng)產(chǎn)物，因此對比傳統(tǒng)疫苗和病毒載體疫苗安全性更有保障。對比病毒載體疫苗，mRNA疫苗不借助活病毒作為載體進入人體細胞內(nèi)，活病毒載體(例如腺病毒載體）在進入人體內(nèi)后有引起載體相關(guān)的不良免疫反應(yīng)的風(fēng)險。mRNA疫苗避免了這種風(fēng)險。對比DNA疫苗，mRNA疫苗是非整合性的，不會進入細胞核使人體基因組產(chǎn)生插入式突變。mRNA會在細胞被自然降解，并且可以通過修飾mRNA分子或使用不同的遞送方式來調(diào)節(jié)其在人體內(nèi)的半衰期。
可以快速量產(chǎn)：mRNA疫苗通過體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)生產(chǎn)。制造mRNA疫苗的主要基本原料有：質(zhì)粒DNA（“藍圖”）、DNA依賴RNA聚合酶（“工人”）、核糖核苷三磷酸（“磚瓦”），以及用于修飾mRNA分子，純化最終的mRNA產(chǎn)物的酶和反應(yīng)發(fā)生所需的緩沖劑。原料都是現(xiàn)成的GMP級別的可追蹤原料。產(chǎn)量高，原料成本低，生產(chǎn)工藝簡單，容易快速量產(chǎn)。
聚焦：Moderna mRNA-1273
在本次疫情中，Moderna反應(yīng)迅速，mRNA-1273是全球第一個進入臨床試驗階段的疫苗。下圖是Moderna新冠疫苗研發(fā)時間軸。
5月18日，Moderna公布了mRNA-1273疫苗I期臨床試驗的中期結(jié)果數(shù)據(jù)，以及小鼠身上的攻毒研究結(jié)果。mRNA-1273疫苗安全性和有效性在I期臨床試驗中得到初步驗證。
I期試驗的中期數(shù)據(jù)表明mRNA-1273的安全性和耐受性良好，有效性也得到了初步驗證。根據(jù)I期臨床的中期數(shù)據(jù)，mRNA-1273的免疫原性良好，低劑量就可以使被試者體內(nèi)產(chǎn)生較多量的中和抗體。如果低劑量的疫苗的有效性在II/III期中能得到進一步驗證，將意味著對產(chǎn)能產(chǎn)量的需求比預(yù)期大大減少。
但是，Moderna此次公布的結(jié)果并未發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊上，目前數(shù)據(jù)可靠性還有待考證。I期臨床試驗共入組45人，三個劑量組各15人，本次Moderna卻只公布了低、中兩個劑量組各4人的中和抗體水平數(shù)據(jù)。Moderna的說法是尚未完成全部樣本的檢測。但是有人也因此質(zhì)疑Moderna公布的數(shù)據(jù)不夠透明。5月18日公布數(shù)據(jù)之后，Moderna的股價飛漲20%，公司市值也漲了近50億美元。Moderna CEO在接受記者采訪時表示I期臨床的完整結(jié)果將在未來幾周內(nèi)以論文形式公布。
基于I期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)，Moderna的II期臨床試驗中使用的劑量改為50µg和100µg（原計劃為50µg和250µg）。II期臨床計劃錄入600名被試者（18-54歲、55歲及以上各300名）。Moderna于6月11日公告，已完成18-54歲組300名被試者的全部入組，55歲及以上組已入組50人。III期臨床試驗的計劃于今年7月份開始。將使用100µg的劑量。計劃入組3萬人。
疫苗生產(chǎn)方面，Moderna于5月1日與Lonza達成疫苗生產(chǎn)合作協(xié)議。如果劑量定為100µg，則預(yù)計產(chǎn)能將達到5億劑/年。6月25日，Moderna與Catalent達成疫苗包裝生產(chǎn)協(xié)議。Catalent將為Moderna提供裝瓶、包裝、標(biāo)簽、儲存和運輸服務(wù)。
3.1.2 DNA疫苗研發(fā)進展
聚焦：Inovio INO-4800
INO-4800靶向新冠病毒的主要表面抗原S蛋白。INOVIO利用已有的算法平臺SynCon®，在新冠病毒全基因序列公布后僅用3小時就設(shè)計好了針對新冠病毒的DNA疫苗。
INO-4800使用的是環(huán)狀DNA分子，也就是質(zhì)粒DNA(pDNA)，其優(yōu)點可以通過在質(zhì)粒中插入起輔助作用的基因序列來達到佐劑的作用，因此使用DNA疫苗不需要額外添加佐劑，既降低成本又方便使用。另外，Inovio使用其專利藥物遞送儀器Cellectra®給藥。這種儀器可以發(fā)送短暫的電脈沖，在細胞膜上可逆性的打開小孔，使藥物可以進入細胞膜內(nèi)?？缒るy是核酸藥物的一大局限，Cellectra®提供了一種有效的解決方案。
5月20日，INOVIO在《自然》雜志子刊《Nature Communications》發(fā)表了INO-4800在小鼠和豚鼠身上的免疫原性試驗結(jié)果。試驗結(jié)果顯示：INO-4800在小鼠和豚鼠身上均引起了強勁的的結(jié)合抗體反應(yīng)、中和抗體反應(yīng)、以及T淋巴細胞應(yīng)答。接種了INO-4800疫苗的小鼠和豚鼠的肺部檢測出了新冠病毒S蛋白特異性中和抗體，以及高水平的S蛋白特異性T淋巴細胞應(yīng)答。
此前，Inovio使用同一平臺研發(fā)的針對中東呼吸綜合征(MERS)的DNA疫苗INO-4700是全球唯一一款在I/IIa期臨床試驗中展示了積極結(jié)果的疫苗。接種INO-4700疫苗有效的使人體內(nèi)產(chǎn)生了的對病毒的特異性中和抗體，血清轉(zhuǎn)換率高達95%。這也給這次新冠疫苗INO-4800臨床試驗的成功帶來了希望。
目前，Inovio正在開展INO-4800的I期臨床試驗，II/III期臨床試驗正在等待審批，預(yù)計將于7或8月開始進行。
疫苗生產(chǎn)方面，Inovio已經(jīng)和VGXI Inc.、Richter-Helm以及Ology Biosciences達成生產(chǎn)協(xié)議，預(yù)計到年底將可以生產(chǎn)1百萬劑疫苗。
聚焦：哈佛醫(yī)學(xué)院與楊森合作開發(fā)的DNA疫苗
5月20日，由哈佛醫(yī)學(xué)院Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心和楊森(Janssen)合作研發(fā)的DNA疫苗恒河猴試驗結(jié)果在《Science》上發(fā)表。試驗測試了6款不同的候選DNA疫苗對新冠病毒感染的保護作用。
試驗顯示：在恒河猴新冠病毒感染模型中，DNA新冠疫苗能夠?qū)﹄S后的新冠病毒感染產(chǎn)生保護效果。而且，對動物體液免疫和細胞免疫應(yīng)答水平的檢測表明，動物血液中的中和抗體滴度與保護效果呈正相關(guān)關(guān)系。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與接受“假接種”的動物相比，在接種表達整個刺突蛋白的DNA疫苗的動物中，鼻拭子(NS)樣本中的新冠病毒水平降低超過5000倍，支氣管肺泡灌洗(BAL)樣本中的新冠病毒水平降低超過1,200倍。在25只接種疫苗的動物中，有8只動物接受病毒挑戰(zhàn)之后在NS和BAL樣本中沒有檢測到新冠病毒。其余17只動物體內(nèi)仍能檢測到病毒，但數(shù)量大多少于未接種的動物。這表明，接種DNA疫苗能夠?qū)﹄S后的新冠病毒感染起到一定保護作用。
但是，作者在論文中表示，試驗結(jié)果表明該疫苗并不能達到“消除性免疫”(Sterilizing immunity)的標(biāo)準(zhǔn)，它的作用是在機體受到病毒感染時能更迅速的激發(fā)免疫反應(yīng)，限制病毒的增殖和癥狀的出現(xiàn)。另外，本試驗的樣本含量較小，每款疫苗僅接種4-5只猴子。因此，該DNA疫苗激發(fā)的免疫反應(yīng)是否能夠提供足夠的保護作用，目前仍然有待確認。
3.1.3 核酸疫苗的主要技術(shù)門檻：遞送平臺
核酸疫苗的關(guān)鍵技術(shù)門檻是遞送平臺技術(shù)。核酸類疫苗在進入人體后，需要被遞送到指定的免疫遞呈細胞來達到免疫治療的效果。在去往目的地的旅途中，核酸疫苗要經(jīng)過細胞外和細胞內(nèi)的重重屏障（見下圖）。因此，核酸類疫苗需要外層包裹的保護。
為了跨過這道技術(shù)門檻，各大核酸疫苗公司研發(fā)了不同的遞送技術(shù)。主要的遞送方式是用脂質(zhì)粒包裹核酸。目前較為成熟的遞送技術(shù)總結(jié)如下：
3.2 腺病毒載體疫苗研發(fā)進展
聚焦：康希諾Ad5腺病毒載體疫苗
軍科院和康希諾合作研發(fā)的Ad5-nCoV腺病毒載體新冠疫苗采用的是比較常見的亞型5人體腺病毒(Ad5)，表達SARS-CoV-2棘突(S)糖蛋白。5月22日，《柳葉刀》雜志發(fā)布了Ad5-nCoV的I期臨床試驗結(jié)果——“重組腺病毒5型載體COVID-19疫苗的安全性、耐受性和免疫原性：劑量遞增、開放標(biāo)簽、非隨機、首次人體試驗”。該研究旨在評價疫苗的安全性、耐受性和免疫抗原性。
整體看來，Ad5-nCoV的免疫原性和安全性良好。雖然有較大比例的參與者產(chǎn)生了不良反應(yīng)，但是都是暫時性和自限性的。I期試驗對疫苗有效性的進行了初步的探討，結(jié)果顯示疫苗可以較快速的使參與者體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體和細胞免疫應(yīng)答。
6月29日，康希諾公告披露，Ad5-nCoV已于2020年6月25日獲得中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局頒發(fā)的軍隊特需藥品批件，有效期一年。公告稱，Ad5-nCoV已于6月11日完成II期臨床試驗揭盲，臨床試驗數(shù)據(jù)證實其具有良好的安全性，及較高的體液免疫及細胞免疫應(yīng)答水平?？傮w試驗結(jié)果表明，Ad5-nCoV具有預(yù)防由SARS-CoV-2引起的疾病的潛力。接下來要進展的III期臨床試驗將對接種疫苗的人進行攻毒試驗，結(jié)果值得關(guān)注。
但是，對于Ad5-nCoV的有效性，學(xué)界仍存在較大爭議：
耐受性：I期臨床試驗發(fā)表的論文中提到，45-60歲的參與者血清轉(zhuǎn)換率低于<45歲的參與者，這說明此疫苗在年齡大的人中有效性可能不如年輕人。那如何才能提高疫苗在人體內(nèi)的免疫原性呢？為了保證疫苗的安全，Ad5載體的自我復(fù)制基因被敲去，也就是說疫苗不會在注射人體中自行復(fù)制。所以，要提高免疫效果就需要加大免疫接種劑量，但是目前來看，高劑量組的耐受程度并不好。老年人（>60歲）自身免疫力低，多伴有慢性病，在感染新冠病毒后重癥率和死亡率都遠高于年輕人，因此也將成為疫苗的首要接種對象。值得注意的是，康希諾本次試驗的被試者皆為18-60歲的健康成年人。耐受性數(shù)據(jù)雖整體良好，但產(chǎn)生不良反應(yīng)的人比例并不低。讓人不免擔(dān)憂本疫苗是否會在健康狀況偏差的老年人中產(chǎn)生更強烈的不良反應(yīng)。并且，因為顧及到耐受性問題，通過增加劑量來提高疫苗在老年人體內(nèi)的免疫原性的可行性也不高。II期試驗中將納入年齡>60歲的參與者，以驗證這一人群對疫苗的耐受性，結(jié)果值得關(guān)注。
Ad5預(yù)存免疫問題：亞型5人體腺病毒(Ad5)應(yīng)用中的一個主要問題是人體針對Ad5載體本身存在十分普遍的預(yù)存免疫，人體內(nèi)較高的針對Ad5的中和抗體水平會顯著地降低病毒載體的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和轉(zhuǎn)基因表達水平。據(jù)調(diào)查顯示，北美人群Ad5中和抗體的血清陽性率為38-51.9%，在南非人群中則高達87.9-89.5%。 2013年發(fā)表的一項調(diào)查研究顯示，我國人群對Ad5的血清陽性率非常高，這一試驗納入了中國六個地區(qū)（重慶、新疆、山西、天津、浙江、廣州）共1154人，結(jié)果顯示844人(73.1%)體內(nèi)存在對Ad5的中和抗體。
Ad5-nCoV的I期臨床試驗結(jié)果也說明Ad5的預(yù)存免疫力對疫苗免疫原性存在較為顯著的消極影響。低、中、高劑量組中分別有56%、53%、44%的人體內(nèi)存在滴度>1:200的Ad5中和抗體。在這些人中，僅有25%、37%、63%的人（低、中、高劑量）在接種后第28天產(chǎn)生了至少增加4倍的中和抗體。這些人接種后的T細胞應(yīng)答水平也更低。
目前嘗試解決Ad5預(yù)存免疫問題的一大策略是使用在人體內(nèi)血清陽性率較低的腺病毒亞型，如Ad26和Ad35。對這些不常見的亞型擁有預(yù)存免疫的人少，因此以他們作為載體的疫苗受預(yù)存免疫影響的可能性小。但是，臨床試驗顯示，以這些不常見的亞型作為載體的疫苗的免疫原性和有效性不及以常見的Ad5作為載體的疫苗。據(jù)WHO公布的候選疫苗名單顯示，僅有一項在研的基于Ad26的腺病毒載體疫苗（Janssen公司），目前處于臨床前階段。另一策略是使用動物身上的腺病毒，最常用的是猩猩腺病毒(ChAd)，牛津大學(xué)研發(fā)的ChAdOx1-S新冠疫苗就是使用了ChAd作為載體。
聚焦：牛津大學(xué)/阿斯利康 ChAdOx1-S疫苗（原名：ChAdOx1 nCoV-19）
ChAd中和抗體在人群中的血清陽性率一般低于15%，受預(yù)存免疫影響的可能性小于人腺病毒。但是，人體內(nèi)預(yù)存的針對人腺病毒的細胞免疫可能會對ChAd產(chǎn)生交叉反應(yīng)現(xiàn)象。這一理論已經(jīng)在小鼠和非人靈長類動物模型中得到了驗證：如果動物體內(nèi)預(yù)先存在對人腺病毒Ad5的中和抗體，那么以ChAd作為載體的疫苗在動物身上能起到的保護作用就會大打折扣。
5月13日，牛津大學(xué)團隊在bioRxiv發(fā)布了ChAdOx1-S疫苗在恒河猴身上的臨床前試驗結(jié)果的預(yù)印版。試驗結(jié)果顯示：注射了單劑ChAdOx1疫苗的猴子在接受攻毒之后均沒有發(fā)生肺部病變，相比沒有接種疫苗的猴子臨床癥狀也更輕。但是，值得關(guān)注的是，疫苗未能阻止新冠病毒在猴子體內(nèi)復(fù)制。從接種了疫苗的猴子的鼻腔中提取出的病毒數(shù)相比未接受疫苗的猴子并沒有減少（見下圖）。
這一結(jié)果令人憂心。這說明在猴子身上ChAdOx1-S疫苗只能預(yù)防病癥，但不能預(yù)防病毒傳播。如果在人體內(nèi)的效果也是如此，那么此疫苗阻斷新冠病毒在人群中傳播的效力將不能保證。目前，ChAdOx1的I期臨床試驗正在進行，已經(jīng)入組了超過1,000名志愿者，結(jié)果值得關(guān)注。
4.1 已上市的疫苗公司股價上漲
新冠疫情爆發(fā)以來，專注于新型疫苗技術(shù)、研發(fā)進展較快的新型疫苗公司股價變化紛紛上漲：
4.2 國內(nèi)外疫苗公司紛紛布局新型疫苗研發(fā)
4.2.1 疫苗領(lǐng)域“四大天王”布局新型疫苗研發(fā)
賽諾菲巴斯德
3月27日，賽諾菲巴斯德宣布與Translate Bio合作研發(fā)針對新冠病毒的mRNA疫苗，目前處于臨床前階段。Tranlate Bio另有多個臨床前階段的mRNA疫苗項目正在與賽諾菲巴斯德合作，涵蓋流感，病毒感染和細菌感染領(lǐng)域。
4月14日，賽諾菲巴斯德和GSK宣布合作研發(fā)針對新冠病毒的重組蛋白疫苗。賽諾菲通過下屬公司Protein Sciences的流感疫苗平臺Flublok®提供DNA重組抗原蛋白（S蛋白），GSK提供佐劑技術(shù)。此項目獲得來自BARDA的3,000萬美元資助。目前處于臨床前階段，預(yù)計于2020年下半年進入I期臨床，2021年下半年獲批上市。
GSK
除了與賽諾菲巴斯德合作研發(fā)重組蛋白疫苗以外，GSK還與廈門萬泰滄海、三葉草制藥合作研發(fā)新冠亞單位疫苗，GSK將提供佐劑技術(shù)。另外，GSK已有兩款新型疫苗進入臨床試驗階段：
默沙東
5月26日，默沙東宣布收購Themis Bioscience。Themis和美國巴斯德研究所和匹茲堡大學(xué)疫苗研究中心合作，開發(fā)了針對新冠病毒的麻疹病毒載體疫苗。3月19日獲得流行病預(yù)防創(chuàng)新聯(lián)盟(CEPI)490萬美元的資助。
默沙東與非營利性科研機構(gòu)國際艾滋病疫苗計劃(IAVI)合作開發(fā)針對新冠病毒的重組水皰性口炎病毒載體疫苗rVSVΔG-CoV2，獲得來自BARDA的3,800萬美元資助。此前，默沙東利用同一平臺研發(fā)的埃博拉病毒疫苗ERVEBO®已于2019年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。
輝瑞
輝瑞2018年起與BioNTech達成合作協(xié)議，共同研發(fā)針對流感病毒的mRNA疫苗。今年3月17日，兩公司達成協(xié)議，共同研發(fā)mRNA新冠疫苗。 此次合作輝瑞將貢獻在疫苗研發(fā)，監(jiān)管能力以及全球制造和分銷網(wǎng)絡(luò)方面的廣泛專業(yè)知識。根據(jù)該協(xié)議的條款，輝瑞將向BioNTech支付1.85億美元的預(yù)付款。BioNTech有資格獲得高達5.63億美元的未來里程碑付款，潛在總對價為7.48億美元。輝瑞和BioNTech將平均分擔(dān)開發(fā)成本。最初，輝瑞將提供100％的開發(fā)成本，而BioNTech將在疫苗商業(yè)化期間償還輝瑞50％的開發(fā)成本。I/II期臨床試驗已于4月22日在德國開始。
4.2.2 國內(nèi)外疫苗企業(yè)通過合作布局新型疫苗研發(fā)
阿斯利康&牛津大學(xué)
4月30日獲得牛津大學(xué)研發(fā)的ChAdOx-S腺病毒載體疫苗的授權(quán)，疫苗更名為AZD1222。公司將負責(zé)疫苗的生產(chǎn)和全球發(fā)售。產(chǎn)能預(yù)計可以達到10億劑。5月21日，公司獲得來自BARDA的12億美元資金，用于研發(fā)生產(chǎn)AZD1222，III期臨床試驗將入組3萬人，并將開展兒童臨床試驗。
楊森&哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院
楊森與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作研發(fā)針對新冠病毒的DNA疫苗，恒河猴試驗結(jié)果于5月20日在《Science》雜志發(fā)表。此外，楊森也自主研發(fā)針對新冠病毒的Ad26腺病毒載體疫苗，獲得來自BARDA的4.6億美元資助。采用同一平臺的埃博拉疫苗Ad26.ZEBOV已完成III期臨床試驗，已向EMA提交上市授權(quán)申請
斯微&西藏藥業(yè)
西藏藥業(yè)6月16日宣布與斯微生物合作開發(fā)針對新冠、結(jié)核及流感的mRNA疫苗產(chǎn)品，西藏藥業(yè)將向斯微生物累計支付3.51億元里程碑付款。
沃森生物&艾博生物
沃森生物5月宣布與蘇州艾博生物合作開發(fā)針對新冠和帶狀皰疹的mRNA疫苗。沃森將向艾博生物累計支付1.9億元里程碑付款。
復(fù)星醫(yī)藥&BioNTech
復(fù)星醫(yī)藥獲得BioNTech授權(quán)，負責(zé)在中國開發(fā)和商業(yè)化基于其mRNA技術(shù)平臺研發(fā)的針對新冠病毒的疫苗產(chǎn)品。
冠昊生物&ZY Therapeutics
合作研發(fā)mRNA疫苗(Z-VacciRNA)。利用ZY的多糖載體遞送技術(shù)將候選mRNA藥物做成凍干粉針劑。將在中國開展臨床試驗。
薄沃生物&GeoVax
薄沃生物和GeoVax合作研發(fā)MVA病毒載體疫苗。GeoVax Labs將利用其MVA-VLP疫苗平臺及專業(yè)知識來設(shè)計和構(gòu)建候選疫苗。武漢博沃將提供進一步開發(fā)支持，包括檢測與生產(chǎn)，以及與中國公共衛(wèi)生和監(jiān)管當(dāng)局直接互動。
4.3 新型疫苗企業(yè)融資活躍
新冠疫情爆發(fā)以來，研發(fā)新型疫苗的企業(yè)受到資本青睞，投融資活躍。
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