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文丨浩悅資本
血流感染是敗血癥和菌血癥的統(tǒng)稱，是最嚴(yán)重的感染性疾病之一，指各種病原微生物侵入血循環(huán)，在血液中繁殖，通過釋放毒素和代謝產(chǎn)物，引起全身感染、中毒和炎癥反應(yīng)。可表現(xiàn)為膿毒血癥，進(jìn)而引起膿毒性休克，多臟器功能不全綜合癥及死亡。
全球每年敗血癥患病人數(shù)達(dá)到3,150萬人，其中嚴(yán)重?cái)⊙Y患者1,940萬人，每年全球有約600-800萬人死于血流感染，美國2011年與膿毒癥相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用達(dá)到200億美元，占到了當(dāng)年美國醫(yī)院費(fèi)用的5.2%。
近年來，隨著激素、免疫抑制劑和抗生素的濫用，廣譜抗菌藥物已經(jīng)難以控制血流感染的發(fā)病率和死亡率。因此加強(qiáng)院感管理和合理使用抗菌藥物成為了預(yù)防和控制血流感染的重中之重。而要實(shí)現(xiàn)這一目的，眾多檢測(cè)方法被引入臨床實(shí)踐。
Anand等人的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于血流感染患者，在首次觀察到低血壓癥狀后的一小時(shí)內(nèi)使用抗生素，可保證79.9%的生存率，在此后的六小時(shí)中，而采取救治措施的時(shí)間每推遲一小時(shí)，患者的生存率將會(huì)下降7.6%。
現(xiàn)行的血液培養(yǎng)方法至少需七十二小時(shí)（甚至4-5天）才能給出診斷結(jié)果以及配套的藥物使用建議，無法在對(duì)于救治最重要的頭十二小時(shí)內(nèi)給出治療建議，死亡率超過30%。
而在我國2018年版的膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南中，建議對(duì)膿毒癥/膿毒血癥患者盡早使用抗菌藥物，最佳時(shí)間在入院后一小時(shí)內(nèi)，延遲不超過三小時(shí)。建議的抗菌藥物療程為7-10天，初期建議使用覆蓋所有可能致病菌的單藥或聯(lián)合治療，而在確定致病菌的情況下，應(yīng)降階梯至最窄譜抗菌藥物治療以縮小覆蓋范圍，避免不必要的持續(xù)性抗菌藥物使用給社會(huì)和個(gè)人帶來的不良后果，如耐藥和不良反應(yīng)等。
因此能夠快速準(zhǔn)確的鑒定血流感染病原體類型，并且及時(shí)給出用藥敏感性方案的檢驗(yàn)方法是臨床醫(yī)生的迫切需求。
血液培養(yǎng)法是目前診斷血流感染的金標(biāo)準(zhǔn)，主要方法是從病人的體液和創(chuàng)口處獲取標(biāo)本，進(jìn)行增殖培養(yǎng)，鑒定致病菌，最終確定可用抗生素的種類和濃度。
血液培養(yǎng)法典型流程
目前在國內(nèi)，血液培養(yǎng)法（生化法）仍然是最主流的血液感染檢測(cè)方式，每年檢測(cè)量為5,000萬瓶左右，其中BD占據(jù)60%的市場(chǎng)份額，梅里埃占據(jù)約30%，剩余市場(chǎng)被安圖、珠海迪爾和美華等國內(nèi)企業(yè)瓜分。
但目前由于采血量少、采血瓶數(shù)少、患者自身使用抗生素導(dǎo)致血液細(xì)菌含量低等原因，膿毒癥患者的血培養(yǎng)檢出率僅為10-30%。同時(shí)檢測(cè)周期過長，1-3天的培養(yǎng)時(shí)間無法及時(shí)給醫(yī)生提供用藥指導(dǎo)，更無法滿足多次監(jiān)測(cè)需求。
要提高陽性率，抽血量要足夠大（每瓶30ml），且同一個(gè)患者要抽取多瓶（建議抽取4瓶，分別在厭氧和有氧環(huán)境下進(jìn)行培養(yǎng)以保證覆蓋不同菌種），同時(shí)要準(zhǔn)確掌握抽血時(shí)間，但國內(nèi)的醫(yī)生和護(hù)士在這幾點(diǎn)上的習(xí)慣還沒有培養(yǎng)起來。
多瓶、大量的采血會(huì)帶來工作量和成本的上升，以及患者配合度的下降，因此血液培養(yǎng)法也一直普及度不高。中國臺(tái)灣地區(qū)許多醫(yī)院一個(gè)月抽血量可以達(dá)到8,000瓶，而大陸很多三甲醫(yī)院月抽血量不到1,000瓶。基于上述市場(chǎng)規(guī)模，全國每年理論市場(chǎng)總量可達(dá)3億，實(shí)際滲透率只有17%左右。
血液感染檢測(cè)方法比較
浩悅資本通過醫(yī)生訪談了解到，現(xiàn)階段國內(nèi)ICU、呼吸科等臨床科室及檢驗(yàn)科醫(yī)生對(duì)于血流感染檢測(cè)的首要需求是速度，救治時(shí)間是最為關(guān)鍵的，在此基礎(chǔ)上，能夠盡量擴(kuò)大菌種的覆蓋范圍則更加完美?；诒姸嗯R床統(tǒng)計(jì)，血流感染樣本中最常見的前8種病原菌合計(jì)占比約74%，前16種菌占比超過86%。因此能夠覆蓋前16-20種病原菌的檢測(cè)方法，基本上可以滿足絕大多數(shù)臨床需求。
血液培養(yǎng)：“慢”、“陽性率低”、“不賺錢”、“市場(chǎng)培養(yǎng)不好”，但作為國內(nèi)現(xiàn)行的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，占據(jù)血流感染領(lǐng)域最大的市場(chǎng)份額，因此在這一領(lǐng)域有布局的企業(yè)，往往是推廣新方法學(xué)的有效平臺(tái)，而血液培養(yǎng)法目前相比病原菌類型的判斷，更側(cè)重于提供藥敏檢測(cè)結(jié)果，給醫(yī)生進(jìn)行用藥指導(dǎo)。
質(zhì)譜：需要培養(yǎng)48h后才能檢測(cè)，但優(yōu)點(diǎn)是無需轉(zhuǎn)固體培養(yǎng)基，培養(yǎng)完成后兩小時(shí)可出結(jié)果，檢測(cè)成本低，且后續(xù)能夠進(jìn)行藥敏檢測(cè)，是血液培養(yǎng)法的有效補(bǔ)充和搭配升級(jí)方案。在病原菌的覆蓋上，與NGS方法類似，只要是存在于其“庫”中的病原菌，理論上這兩種方法學(xué)都可以實(shí)現(xiàn)100%的識(shí)別。
數(shù)字PCR：三至五小時(shí)可出結(jié)果，最大程度的解決“慢”的問題，同時(shí)可以進(jìn)行實(shí)時(shí)的用藥監(jiān)控（普通PCR需要等血培養(yǎng)四十八小時(shí)出現(xiàn)陽性結(jié)果后才能進(jìn)行藥敏檢測(cè)），但目前受原試劑盒設(shè)計(jì)及報(bào)證政策等原因限制，主流產(chǎn)品的病原菌覆蓋率還在80%左右。
NGS：速度上相比數(shù)字PCR沒有優(yōu)勢(shì)，檢測(cè)成本高，同時(shí)目前報(bào)告的解讀水平仍比較有限，無法給醫(yī)生太多有效信息，且價(jià)格較為昂貴。但是NGS平臺(tái)理論上可以對(duì)未知菌種實(shí)現(xiàn)最為全面的覆蓋，對(duì)于感染情況復(fù)雜、多種抗生素都產(chǎn)生抗藥性的患者，NGS是最有效的檢測(cè)方法（NGS平臺(tái)無法進(jìn)行藥敏檢測(cè)）。
上述幾種方法，在速度、成本、靈敏度等方面都各有優(yōu)劣，而在常見病原體的覆蓋比例上，也各有千秋，采用NGS方法學(xué)的企業(yè)，往往以覆蓋全面作為賣點(diǎn)。
同時(shí)，鑒于我國血流感染檢測(cè)市場(chǎng)目前還存在較大的空白，因此在未來一段時(shí)間內(nèi)，這幾類方法都將在不同的場(chǎng)景下滿足不同的臨床需求，形成一種“互補(bǔ)”與“競(jìng)爭(zhēng)”共存的市場(chǎng)態(tài)勢(shì)。
建議重點(diǎn)關(guān)注以下兩類標(biāo)的：擁有較完整產(chǎn)業(yè)鏈覆蓋的數(shù)字PCR企業(yè)，擁有一定市場(chǎng)份額，同時(shí)有能力自主開發(fā)質(zhì)譜等新方法學(xué)平臺(tái)的血液培養(yǎng)企業(yè)。
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