（本圖由視覺中國授權鈦媒體使用）
鈦媒體注：本文根據(jù)鈦媒體旗下的微信公開課“鈦坦白”第18期分享整理。本期我們請到了來自動脈網(wǎng)蛋殼研究院、領醫(yī)創(chuàng)造、阿里健康、艾科賽龍、華大基因、諾輝健康的鈦客，跟大家一起“探究醫(yī)療健康產業(yè)的新技術、新方案、新方向”。以下是華大基因副總裁彭智宇的分享：
鈦客：彭智宇，華大基因股份公司副總裁，全國首家遺傳病專業(yè)咨詢與交流服務平臺“同并相聯(lián)”網(wǎng)站創(chuàng)始人，F(xiàn)rontiers in Genomics Assay Technology學術期刊副編輯，廣州市腫瘤貫穿組學研究重點實驗室副主任。先后主持和參與了863計劃、973計劃、ICGC國際腫瘤基因組項目等重大科研項目。
分享主題：基因檢測與大數(shù)據(jù)
下面是彭智宇在鈦坦白分享的干貨，由鈦媒體整理：
什么叫基因呢？基因的英文是gene，翻譯過來就是基因，生命的基本要素。這個詞翻譯的非常好，音和譯是一樣的。
基因有兩個要素——遺傳和變異。遺傳就是我們常講的“種瓜得瓜，種豆得豆”，而變異則指的是豬一窩生九個仔，個個都不一樣。人和人的變異也不一樣，高的可以像姚明一樣很高，矮的很矮，但是在基因這個層面他們的差異不會超過0.5%。我們講人不可貌像，基因可以決定拇指能不能彎，眼睛是單眼皮還是雙眼皮，舌頭能不能卷。
基因伴隨著人的一生，有一個說法是生老病死大概50%和基因相關。從出生到衰老的很多疾病，比如說不孕不育、出生缺陷、腫瘤、代謝、心腦血管病等等，都和基因相關。
那么就有人問了：“既然基因那么有用，為什么我們感覺不到呢？”其實這個問題很好回答。第一個人類基因組測定是在2000年，當時花了30億美金，而且只測了一個人的基因組。當時計算機花費的成本很高，而且運算的性能還不如今天的手機，而今天測一個人的基因組只需要不到7000塊錢。只有足夠便宜，基因測序才能應用到生活中。
現(xiàn)階段基因檢測能為老百姓做什么？
第一個例子：無創(chuàng)產前基因檢測，篩查唐氏綜合征
生小孩的時候都會做產檢。有一種病叫唐氏綜合征，它伴有五官畸形、四肢畸形和智力障礙，目前沒有很好的治療辦法，預防該疾病最好的方法就是產前篩查和診斷。以前，傳統(tǒng)的唐氏綜合征篩查是通過血清學指標進行判斷，但是該方法假陽性率相對比較高，在高風險樣本中的假陽性率達到98%以上。也就是說在高風險的人群中，有98%的疑似患者經(jīng)過下一步診斷都不是唐氏綜合征。確診用什么辦法呢？羊水穿刺。羊水穿刺是使用很長的一根針扎到肚子里面，收集胎兒樣本，然后進行分析。這種檢測方法雖然準確，但是流產的風險大概是1%。
有沒有一個辦法可以保證高準確率，又不會對孕婦和胎兒造成風險呢？這種方法就是無創(chuàng)產前基因檢測。
1947年，科學家發(fā)現(xiàn)外周血中存在游離的DNA。1997年，香港科學家盧煜明發(fā)現(xiàn)在母血當中出現(xiàn)胎兒游離的DNA。以這項發(fā)現(xiàn)為基礎，結合2005年出現(xiàn)的高通量測序技術，華大基因在2006年搭建了一個高通量測序平臺，2008年開始做研發(fā)，建立了無創(chuàng)產前基因檢測的方法。2010年我們啟動了臨床試驗。
截止至今年3月，華大基因的這項檢測產品的樣本數(shù)已經(jīng)超過了100萬。目前，全球的無創(chuàng)產前基因檢測樣本數(shù)在400萬左右，其中200萬在中國，而這200萬中的100萬以上在華大基因。
第二個例子：明確致病基因，治療先天性黑內障
對眼盲的患者來說，看得見可能是一個奢望，但是如果不是如果，而是真的可以再看見呢？美國的一個小男孩，在2000年出生的時候就患有先天性黑內障，8歲的時候全盲。在接受基因治療一年之后，視力得到顯著改善，可以讀書和玩球。
基因治療的前提就是明確致病基因。同樣是先天性黑內障，另外一個叫凱文的小男孩，出生的時候就被發(fā)現(xiàn)有先天性黑內障的疑似癥狀，但是查了相關的17個基因都沒有找到致病突變。他的醫(yī)生在2011年的時候找到華大基因，通過跟我們合作，進行全外顯子組測序，找到了2000多個沒有被報道過的變異，這2000多個變異怎么樣定位到最終的一個致病基因上，后面我會通過大數(shù)據(jù)分析的例子來說明。通過全基因組測序幫助醫(yī)生迅速地找到了致病基因，相關的結果發(fā)表在Nature Genetics上。2014年7月，這個小男孩已經(jīng)處于基因治療的臨床前階段，這就是基因科技帶來的新發(fā)現(xiàn)和新希望。
這樣的疾病是怎么來的呢？父母都正常，為什么生下來的小孩會患病呢？下面這張圖比較形象，他父母可能各攜帶了一半的致病基因，而人雙份的基因，只要有一份正常，他就可以表現(xiàn)出正常。父母將各自一半的基因遺傳給下一代，這樣兩個患病的基因就有1/4的可能會組合在一起。如果兩個患病基因組合在一起，小孩就表現(xiàn)為患病。這就是遺傳的機理，夫婦攜帶同一個致病基因，小孩就有1/4的可能性患病。
不要以為這些離我們很遠。從科學的角度，每個人生來都攜帶致病基因。2011年，一項研究項目對448種單基因的遺傳情況做了篩查。研究結果發(fā)現(xiàn)，每個人平均攜帶3-4個隱性雜和的突變基因。目前已知的單基因遺傳病超過8000種。如果對每一種遺傳病都做篩查的話，咱們鈦坦白微信群里的每一個人必定都是致病基因攜帶者。只不過你跟你的另一半攜帶同一種致病基因的可能性會小一點，又加上1/4的概率，因此每個人都有患遺傳病的可能性。所以在孕前或者是產前做好篩查是最好的預防和防控手段。類似的疾病有幾千種，總的發(fā)病率大于1%，這個發(fā)病率已經(jīng)遠遠超過了唐氏綜合征1/600到1/800的發(fā)病率。
第三個例子：新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)早治療
小孩在生下來之后，也有一些手段可以做到“早發(fā)現(xiàn)，早預防”。“千手觀音”是我們比較熟悉的一個節(jié)目，其中有18個表演者是藥物性致聾。藥物性致聾可以通過新生兒的耳聾基因篩查提前發(fā)現(xiàn)。
目前國家強制做的兩項新生兒篩查，一個是苯丙酮尿癥，還有一個是先天性甲低。關于苯丙酮尿癥，這里有一個例子。有一個小女孩在中國夢想秀里面表現(xiàn)特別好，歌唱得非常好。她有一個大他十歲的哥哥，由于沒有做到“早發(fā)現(xiàn)，早預防”，智力還不如妹妹。所以，同樣的疾病不同的治療方案，得到的可能就是不同的人生。類似這種可以通過“早發(fā)現(xiàn)，早預防”的抗生素禁忌用藥和疾病都有幾十種。
第四個例子：切除乳腺，降低乳腺癌的患病率
跟腫瘤相關的故事，我們最熟悉的還是茱莉切乳腺。她切除雙側乳腺使其乳腺癌的患病率從87%下降到了5%。為什么要切呢？通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，她攜帶了BRCA1這個乳腺癌易感基因。當時很多人都說這是不是茱莉和基因公司聯(lián)合起來的一個炒作。其實這個基因是在上個世紀末的時候，通過分析很多個乳腺癌患者的家庭發(fā)現(xiàn)的。那個時候還沒有基因檢測公司。是不是僅僅查BRCA1就夠了呢？下面這張圖大家看到，僅僅查BRCA1，甚至加上BRCA2都是不夠的，它們僅僅解釋了15%左右的原因。另外包括遺傳性腫瘤在內的十幾種病也跟基因相關。
女性兩癌中的另外一個是宮頸癌。國際防癌組織公認：宮頸癌的發(fā)生和持續(xù)性高危的HPV病毒感染相關。這個科學發(fā)現(xiàn)在2008年的時候得了諾貝爾醫(yī)學獎。宮頸癌預防的意義在于，從被HPV感染到發(fā)展成為癌癥有五年到十年的時間，這個過程讓我們有充分的時間去做好預防和干預。
那么已經(jīng)得了腫瘤怎么辦呢？有放療、化療，還有靶向藥。截止至2015年5月，美國FDA公布的有基因標簽的藥物超過有166種。以前的腫瘤治療是根據(jù)組織，比如肺癌、肝癌等；然后發(fā)展成根據(jù)細胞，比如鱗癌、腺癌；再到現(xiàn)在根據(jù)分子分型，其實就是根據(jù)基因的突變。比如同樣是肺癌，不同基因突變有不同的藥來治療。同樣的癌不同的治療方式，叫同癌異治；還有異癌同治，同樣是“赫賽汀”可以治療乳腺癌也可以治療胃癌，對應的都是HER2的突變，叫異癌同治。
檢測手段非常多，可以通過組織去查癌相關的基因變異，也有最近特別火的液體活檢，通過血液去查腫瘤的基因突變。
第五個例子：基因測序，快速找到感染源
除了腫瘤的例子，其實在病原感染上，基因測序也可以幫助醫(yī)生快速地找到感染源。我們最近做的一個案例，是小男孩在干細胞移植之后反復發(fā)熱。排除了各種的排斥反異，都沒有找到病原體。于是用了抗生素治療，但是也沒有起到很好的效果。之后通過高通量基因測序快速地查出了是一個痤瘡丙酸桿菌引起的發(fā)熱。明確病因之后，針對性的用藥使得小男孩的病情得到了控制。
還有一個是我們同事的小孩，當時因為川崎病進了醫(yī)院，后來治療得到了控制，出院前復查的時候都很開心。但是小孩出院后第二天開始全身發(fā)熱，而且沒有查出原因。之后通過高通量基因測序幫助迅速確定是“蒙氏假單胞菌”感染，這是醫(yī)院內常見的一個病原微生物，針對性用藥之后小男孩病情得到控制并恢復了正常。
上面舉了五個例子，綜合起來講就是：貫穿整個生命周期，基因組醫(yī)學都有相應的解決方案。從孕前、新生兒，到老年的過程，腫瘤、病原感染的治療都有比較好的案例。這些就是老百姓們用得起的基因檢測。
基因大數(shù)據(jù)擴展的價值在哪兒？
大產業(yè)產生大數(shù)據(jù)，基因大數(shù)據(jù)擴展的價值在哪兒？
先舉一個23andMe的例子。這是一家提供個人基因檢測的公司。公司寄給用戶一個樣品收集裝備，用戶將樣品與收集管里面的保存液混合后再寄回公司。通過檢測，公司會告訴用戶疾病健康以及個體特征等信息。2007年成立的時候，初期的數(shù)據(jù)積累特別慢，后來爆發(fā)式增長，目前已經(jīng)有超過100萬的用戶數(shù)據(jù)。可是一直以來該公司都沒有找到合適的盈利點。2015年1月6號，Genentech宣布投資6000萬美元購買3000萬名帕金森病全基因組的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)從原來的99美金一份變成了2000美金一份。這些數(shù)據(jù)可以用作新藥研發(fā)，幫助找到靶基因。
另外一個例子是華大的無創(chuàng)產前基因檢測，這100萬的低深度全基因組測序的數(shù)據(jù)量是23andMe的很多倍，對應的我講講華大的無創(chuàng)產前基因檢測能告訴用戶什么。下面的結果是華大基因的金鑫博士的分析。第一個可以查的是孕期腫瘤，本來這個項目的設計是為了查胎兒的染色體異常，意外地發(fā)現(xiàn)通過檢測也可以查孕婦有沒有腫瘤。2015年的一篇科學研究報道：通過無創(chuàng)產前基因檢測，可以發(fā)現(xiàn)母體的腫瘤發(fā)病率在3/4000。同樣，我們通過華大自己的數(shù)據(jù)也能發(fā)現(xiàn)孕婦當中的腫瘤，下圖中紅紅藍藍的柱子表示的是染色體異常。正常的孕婦其實不會有那么多異常，這提示的就是腫瘤異常，相應的數(shù)據(jù)也通過隨訪進行了相互驗證。
除此之外，還可以分析耳聾和地中海貧血基因以省級行政區(qū)為單位的攜帶情況以及分子流行病學調查。結果表明： 耳聾致病基因在北方的攜帶率高于南方；而地中海貧血南方高發(fā)，北方低發(fā)，這也符合之前的預期。除了我們原來認為的兩廣（廣東和廣西）和海南之外，包括云南、貴州、湖南這幾個地方攜帶率也很高。還有一個跟乳腺癌相關的，剛才提到的BRCA1、BRCA2這兩個基因在東西方的頻率差異到底是什么樣子，以前誰也回答不了，而通過百萬數(shù)據(jù)就可以回答這個問題。
人的血液里面只有人的基因嗎？其實不是。通過下面這個數(shù)據(jù)可以看出，在人的血液里面還發(fā)現(xiàn)很多病原微生物的基因。
形象地來說，基因像一堆字母，隨便找一個字母T是什么意思？這個是不知道的。如果足夠幸運，另外一個人跟我的基因完全一樣，只有一個字母T變成了A，而剛好我是正常的，另外一個人則是鐮刀型細胞貧血的患者。我們可以講這個T到A其實就是由正常變成了鐮刀型細胞貧血的原因，但是實際情況遠遠比這個復雜。要通過大樣本、大數(shù)據(jù)的分析才能揭示真相，任何兩個人抓過來都有一堆不一樣的位點。
大家應該還記得剛才講的眼盲小男孩凱文，兩千多個沒有報道過的變異怎么一步一步縮小變成一個致病基因上的一個位點呢？其實就是通過比對大量的正常人數(shù)據(jù)庫。正常人都有的變異其實跟疾病沒有關系，剩下的才是跟致病相關的。以前的千人基因組數(shù)據(jù)，加上這個百萬NIFTY數(shù)據(jù)庫，組成了一個更大的正常人基因數(shù)據(jù)庫。
精準醫(yī)學和基因組計劃
2015年1月20號奧巴馬宣布啟動“精準醫(yī)學”計劃，他對精確醫(yī)學的定義是“精準醫(yī)學是一種將個人基因、環(huán)境和生活習慣差異考慮在內的疾病預防和治療的新興方法。”白宮的網(wǎng)站舉了五個例子，第一個例子是一種罕見病，原以為是馬凡綜合征，通過基因測序發(fā)現(xiàn)是一種新的罕見??；第二個是一個明星2008年被診斷為白血病，他的家族有結腸直腸癌發(fā)病史，他的祖父和叔叔都死于結腸直腸癌，他做了家族病史分析，以此針對性的進行了下一步治療；第三個例子和乳腺癌相關，其實就是跟茱莉的例子類似相關；第四個例子是白血病的T細胞免疫治療，通過治療，癌細胞消失；最后一個例子是囊性纖維化，2013年FDA以特別通道批準了新藥，這個藥是針對囊性纖維化的特定突變，患者在用藥之后壽命得到了延長。
精準醫(yī)學到底要做什么？最主要的基礎是基因組計劃，英國是10萬基因組，美國是百萬基因組。美國百萬基因組計劃的2.15億美元分別分配在各個方向。相應的，我們中國到底做了什么？其實華大從1%人類基因組計劃、10%國際人類單體型圖計劃，到第一個亞洲人基因組圖譜，再到千人基因組計劃，然后提出了百萬人基因組計劃。這些基因組研究的成果也是今天精準醫(yī)學研究的一個基礎。
我們還做了什么？為了方便理解，對應白宮網(wǎng)站舉的五個例子：第一個囊性纖維化，在2014年的時候，我們?yōu)橐粋€牛奶血的女嬰查出了致病性的LPL突變，對應的有一個叫Glybera的新藥可以治療；第二個例子跟白血病相關，我們查到了基因突變，精準用藥；第三個跟乳腺癌相關，我們查到了BRCA1的突變，及時發(fā)現(xiàn)囊腫，通過手術切除，病情得到了控制；第四個例子是疑似馬凡綜合征的新罕見病，對應的是剛才講的凱文小男孩找到新的致病基因；第五個例子講結直腸癌，我們幫助結直腸癌患者找到特定的基因突變，醫(yī)生據(jù)此指導用藥。
基因檢測市場的容量和規(guī)模
最后講講目前的市場容量和將來的市場規(guī)模。以應用得最好的NIPT（Non-invasive Prenatal Testing，無創(chuàng)產前基因檢測）為例。
2014年中國整個IVD（In vitro diagnostic products，體外診斷產品）市場是260億人民幣，產品品種接近2500種，一個產品的平均銷售額是1000萬。2014年，NIPT單一產品在中國的銷售額是10億人民幣。到2015年，銷售額已經(jīng)達到了20億，增長速度非常快。
整體二代測序分子診斷的市場規(guī)模，NIPT在80億到100億，孕前篩查240億到320億，新生兒的篩查百億到千億，腫瘤百億到千億的單位，微生物也是百億到千億，人人基因組，每個人都擁有自己的所有基因組這是千億到萬億的市場。
當?shù)谝慌_計算機出現(xiàn)的時候，它很笨重，沒有人覺得它會對人類的生活有多大的影響，但是現(xiàn)在每一個人都擁有自己的計算機和智能手機，世界發(fā)生了巨大的改變。同樣，當?shù)谝粋€人類基因組需要30億美金才能測定的時候，必然不是一個民生應用項目，但是當每一個人都擁有自己的基因組信息的時候，測序加分析全套在七千元左右就能解決，甚至接近免費的時候，這個格局就會發(fā)生巨大的改變。（本文首發(fā)鈦媒體，根據(jù)華大基因副總裁彭智宇在鈦坦白的分享整理）
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最近熊曉鴿也說，所有互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療創(chuàng)業(yè)投資機會中，最看好基因技術發(fā)展。這個前景真的是蠻不錯的，而且真正造福人類。
基因也就是一個人生下來副帶的產品說明書
嘻嘻，認為基因技術及信息不會被國家管制的家伙都是年輕
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